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近日，來自上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院田聆教授課題組在Molecular Cancer雜志上發(fā)表文章，報道了外泌體miR-194-5p增強了腫瘤再生細胞中的DNA損傷反應，從而增強了腫瘤的重新增殖。阿司匹林和放療的聯(lián)合使用可能使胰腺癌患者受益。

癌癥放射療法是癌癥治療的主要策略之一，超過一半的癌癥患者接受放射療法以治愈局部病灶或控制不可治愈的癌癥。然而，在胰腺癌等少數(shù)癌癥中，放射治療的效果仍然不令人滿意，這導致了以下事實：在所有類型的癌癥中，胰腺癌是5年生存率最低的最惡性癌癥之一。作為放射生物學的“ 5Rs”之一，腫瘤的再繁殖（repopulation）是治療失敗的主要原因。以前的工作表明，在放療后胰腺癌中腫瘤的大量繁殖。但是，其基本機制仍不清楚。

最近的研究表明，由化學輻射引起的垂死的腫瘤細胞促進了腫瘤的重新聚集。受輻射的垂死腫瘤細胞發(fā)生了明顯的細胞內(nèi)信號變化，并分泌了大量的分子。據(jù)報道，垂死的腫瘤細胞分泌的脂質(zhì)代謝產(chǎn)物PGE2促進了腫瘤的重新形成。此外，垂死的腫瘤細胞還分泌HMGB1、VEGF等，以加速混合的存活腫瘤細胞的增殖，促進血管生成，并促進癌細胞的繁殖和轉(zhuǎn)移。

眾所周知，垂死的腫瘤細胞的分泌物很復雜，通常包含細胞質(zhì)可溶性因子、細胞器及其內(nèi)含物以及細胞外囊泡（EVs）。值得注意的是，EVs，尤其是外泌體，是細胞間通信的重要介質(zhì)，在促進癌癥進展中起著至關重要的作用。此外，microRNA（miRNA）是一種小型非編碼RNA，是EVs的重要內(nèi)容。將miRNA載入外泌體不是一個隨機過程，miRNA的選擇性富集受到嚴格的調(diào)控，例如通過KRAS突變。發(fā)現(xiàn)癌細胞分泌的外泌體miRNA參與基質(zhì)細胞重編程和轉(zhuǎn)移前的生態(tài)位形成。據(jù)報道，來自癌細胞基質(zhì)細胞的外泌體miRNA具有化學抗性。但是，關于外泌體是否參與腫瘤再形成的了解甚少。

此外，腫瘤再生細胞（tumor repopulating cells,TRCs）被認為是腫瘤再增殖的主要細胞，并發(fā)揮某些癌干樣細胞（CSC）的特性。但是，TRC只是功能上的區(qū)別。尚不清楚是否有任何相關標記來定義TRCs。一些標記物，例如c-MET、CD44、CD133、LGR5、ALDH1等，用于鑒定胰腺CSC。這些標志物是否也適用于鑒定胰腺癌中的TRC？此外，TRCs也將遭受輻射的威脅，因為垂死的細胞會在放射療法中遭受DNA損傷。具有DNA損傷的細胞周期進程可能引起有絲分裂紊亂，這是電離輻射（IR）誘導的細胞死亡的主要形式?？紤]到受輻射的垂死腫瘤細胞會釋放大量的增殖刺激，因此重要的是弄清楚TRCs如何存活并在IR誘導的損傷下被刺激快速增殖。這項研究旨在描述放療后TRCs如何生存和繁殖，并尋找合適的藥物干預胰腺癌的再繁殖。

該研究首先報道了源于放射誘導的垂死腫瘤細胞的外泌體miR-194-5p增強了腫瘤的繁殖。受輻射的垂死腫瘤細胞在輻射后的早期釋放出大量的外泌體。這些外泌體進一步增強了DNA損傷反應，從而促進了以ALDH1+細胞為特征的TRC的存活。下一代的外泌體miRNA測序確定miR-194-5p為顯著升高的miRNA。進一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-194-5p可以下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子E2F3，從而誘導細胞周期停滯并有助于修復受損的TRC。此外，miR-194-5p向TRC的轉(zhuǎn)移可能減輕HMGA2在放射治療下的有害作用。隨后，垂死的腫瘤細胞釋放PGE2，以加速修復的TRC的增殖。更重要的是，發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可通過抑制外泌體和PGE2的分泌來抑制腫瘤的再增殖。該研究數(shù)據(jù)提供了有關腫瘤重新增殖的新見解，并提出了一種簡單可行的胰腺癌干預方法。

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阿司匹林通過影響垂死的腫瘤細胞的分泌物來抑制放療后的腫瘤再增殖。a 單獨培養(yǎng)或與滋養(yǎng)細胞共培養(yǎng)并按指示使用或不使用阿司匹林處理的報告細胞的生物發(fā)光強度。b ELISA檢測用10Gy輻射或輻射加阿司匹林處理的SW1990細胞上清液中PGE2的濃度。c 從SW1990細胞釋放的外泌體的濃度。d qPCR檢測從SW1990細胞分離的外泌體中的miR-194-5p。 e-f用外泌體處理來自指定細胞的SW1990細胞中的EdU摻入（f），進行細胞周期測定（e），代表性圖像（左）和定量（右）。g用來自所示細胞的外泌體處理并經(jīng)受10Gy輻射的SW1990細胞的相對克隆數(shù)（上圖）和代表性圖像（下圖）。h-i未經(jīng)治療或經(jīng)阿司匹林，10Gy放射或放射加阿司匹林治療的PDX荷瘤小鼠的腫瘤生長曲線（h）和存活率（i）。j示意圖顯示阿司匹林破壞了垂死的腫瘤細胞的腫瘤再增殖反應。

參考文獻：

Jiang MJ, Chen YY, Dai JJ, Gu DN, Mei Z, Liu FR, Huang Q, Tian L. Dying tumor cell-derived exosomal miR-194-5p potentiates survival and repopulation of tumor repopulating cells upon radiotherapy in pancreatic cancer. Mol Cancer. 2020 Mar 30;19(1):68. doi: 10.1186/s12943-020-01178-6.