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《Theranostics》江蘇大學(xué)許文榮教授團(tuán)隊：3,3'-二吲哚基甲烷（DIM）通過刺激外泌體Wnt11自分泌提高人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞對傷口的修復(fù)能力

人類臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（hucMSCs）被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)中有希望的治療手段，但其療效需進(jìn)一步提高。小分子和藥物成為調(diào)節(jié)干細(xì)胞命運和功能的方便策略。來自江蘇大學(xué)醫(yī)學(xué)院的許文榮教授團(tuán)隊在最新的Theranostics雜志發(fā)表最研究成果，評估了3,3'-二吲哚基甲烷（DIM），一種天然的小分子化合物，涉及hucMSCs在深二級燒傷大鼠模型中的修復(fù)作用。與未處理的hucMSCs相比，用50μM DIM引發(fā)的HucMSCs顯示出理想的修復(fù)效果。 DIM增強了hucMSCs的干性，這與Wnt/β-連環(huán)蛋白信號的激活有關(guān)。β-連環(huán)蛋白的抑制會削弱DIM引發(fā)的hucMSCs（DIM-hucMSCs）在體內(nèi)的愈合作用。此外，研究證明DIM在hucMSC衍生的外泌體中上調(diào)Wnt11表達(dá)。Wnt11敲低抑制了DIM-hUCMSCs中的β-連環(huán)蛋白激活和干細(xì)胞誘導(dǎo)，并在體內(nèi)消除了其治療效果。因此，該研究結(jié)果表明，DIM通過增加外泌體Wnt11自分泌信號促進(jìn)hucMSCs的干性，為改善hucMSCs對傷口愈合的治療效果提供了新的策略。

該文首先發(fā)現(xiàn)了DIM-hucMSCs在大鼠深二度燒傷模型中促進(jìn)細(xì)胞增殖和再上皮化。

接著證明了DIM 通過Wnt/β-catenin途徑上調(diào)了hucMSC的干性（中間略去N個figure）

到第7個figure，最后證明Wnt11以外泌體以自分泌方式運輸。（a）：HucMSCs用50μM DIM處理48小時，制備CdM。隨后用不同的CdM處理HucMSCs 48小時。進(jìn)行定量分析以評估Sox2，Oct4和Nanog的相對mRNA水平（n = 6; ** p <0.01）。 （b）：在不同處理的hucMSCs中Oct4，Sox2，Nanog的Western印跡。 （c）：用不同CdM處理的hucMSCs的集落形成測定。 （d）：ELISA檢測hucMSCs和DIM-hucMSC衍生的外泌體中Wnt11的表達(dá)水平（n = 6; * p <0.05）。 （e）：在hucMSC和DIM-hucMSC衍生的外泌體中表達(dá)Wnt11的蛋白質(zhì)印跡。 （f）：檢測hucMSCs，DIM-hUCMSC衍生的外泌體和無外泌體的CdM（n = 6; *** p <0.001）中Wnt11的表達(dá)水平。 （g）：HaCAT細(xì)胞用來自hucMSC和DIM-hUCMSC的200μg外泌體和外泌體無CdM處理。進(jìn)行集落形成測定以檢測HaCAT細(xì)胞的增殖能力。（h）：如（g）所述處理HaCAT細(xì)胞，使用細(xì)胞劃痕法檢測細(xì)胞遷移能力。

其實，該研究的主題內(nèi)容并不是外泌體，外泌體只是DIM提高h(yuǎn)ucMSC組織修復(fù)能力的最后一個落腳點。該研究在解析DIM如何提高h(yuǎn)ucMSC組織修復(fù)能力方面做了非常詳盡的工作。首先提出表型，DIM-hUCMSCs對大鼠深度二級燒傷損傷模型對傷口愈合有改善的損傷作用。然后發(fā)現(xiàn)，DIM上調(diào)hucMSC的干性。接著，為什么提高了hucMSC的干性呢？原來，DIM通過β-連環(huán)蛋白活化增強了hucMSCs的干性。通過抑制β-連環(huán)蛋白激活可逆轉(zhuǎn) DIM-hUCMSCs對傷口愈合的修復(fù)作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DIM通過Wnt11誘導(dǎo)hucMSCs中的β-連環(huán)蛋白激活。敲低Wnt11可逆轉(zhuǎn)DIM-hUCMSCs對傷口愈合的治療作用。研究到這兒是不是該發(fā)揮下許文榮教授的研究特長領(lǐng)域外泌體呢？果然，研究結(jié)果顯示W(wǎng)nt11是以自分泌方式被外泌體運輸而發(fā)揮作用的。

這些發(fā)現(xiàn)可強有力地支持MSC衍生的外泌體的治療潛力。為了增強MSC衍生的外泌體的治療效果，可以修飾外泌體。許文榮教授團(tuán)隊的DIM-hucMSC衍生的外泌體是否具有更好的修復(fù)效果，并且潛在的機制是十分值得進(jìn)一步的調(diào)查研究的。

參考文獻(xiàn)：

Shi H et al. 3,3′-Diindolylmethane stimulates exosomal Wnt11 autocrine signaling in human umbilical cord mesenchymal stem cells to enhance wound healing. Theranostics. 2017 Apr 10;7(6):1674-1688. doi: 10.7150/thno.18082. eCollection 2017. IF=8.854

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文章來源于外泌體資訊網(wǎng)