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ARMMs介導(dǎo)非經(jīng)典NOTCH2信號(hào)模式圖

ARMMs（arrestin domain-containing protein 1, ARRDC1介導(dǎo)的微泡）是直接在質(zhì)膜上出芽的胞外囊泡；然而，關(guān)于這些囊泡的分子組成和生理功能知之甚少。來自哈佛大學(xué)的Quan Lu教授在最新一期的Nature communications雜志上報(bào)道了ARMMs含有具有活性的NOTCH受體并介導(dǎo)非經(jīng)典的細(xì)胞間NOTCH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究鑒定了超過100種ARMMs富集的蛋白質(zhì)，包括ARRDC1、TSG101和多種ESCRT復(fù)合蛋白。大約三分之一的ARMMs的富含蛋白質(zhì)是質(zhì)膜蛋白，包括NOTCH2受體。通過ITCH E3連接酶和金屬蛋白酶ADAM10促進(jìn)NOTCH2進(jìn)入ARMMs，前兩者也都分泌到ARMMs中。ARMMs中的NOTCH2可以被遞送到受體細(xì)胞中，并且通過γ-分泌酶剪切激活，誘導(dǎo)NOTCH特異性基因表達(dá)。這些研究結(jié)果一起揭示了ARMMs在一種新穎的NOTCH信號(hào)通路中的作用，與直接的細(xì)胞接觸無關(guān)，可遠(yuǎn)距離發(fā)揮作用。

ARMMs傳遞功能性NOTCH2到受體細(xì)胞

Notch信號(hào)通路廣泛存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物，在進(jìn)化上高度保守，通過相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體（DSL蛋白）、CSL （CBF-1，Suppressor of hairless，Lag的合稱）DNA結(jié)合蛋白、其他的效應(yīng)物和Notch的調(diào)節(jié)分子等組成。1917年，Morgan及其同事在突變的果蠅中發(fā)現(xiàn)Notch基因，因該基因的部分功能缺失會(huì)在果蠅翅膀的邊緣造成缺刻（Notch）而得名。哺乳動(dòng)物有4種Notch受體（Notch1- 4）和5種Notch配體（Delta-like 1, 3, 4，Jagged1和Jagged2）。Notch信號(hào)的產(chǎn)生是通過相鄰細(xì)胞的Notch配體與受體相互作用，Notch蛋白經(jīng)過三次剪切，由胞內(nèi)段（NICD）釋放入胞質(zhì)，并進(jìn)入細(xì)胞核與轉(zhuǎn)錄因子CSL結(jié)合, 形成NICD/CSL轉(zhuǎn)錄激活復(fù)合體，從而激活HES、HEY、HERP等堿性-螺旋-環(huán)-螺旋(basichelix-loop- helix,bHLH)轉(zhuǎn)錄抑制因子家族的靶基因，發(fā)揮生物學(xué)作用。

該研究發(fā)現(xiàn)的Notch信號(hào)傳遞不同于經(jīng)典的相鄰細(xì)胞Notch配體與受體相互作用，而是通過一種被稱作ARMMs的細(xì)胞外膜泡上的NOTCH2介導(dǎo)與靶細(xì)胞的受體作用，從而可不依賴細(xì)胞間的直接接觸，發(fā)揮遠(yuǎn)距離調(diào)控靶細(xì)胞的功能。

參考文獻(xiàn)：Qiyu Wang, Quan Lu. Plasma membrane-derived extracellular microvesicles mediate non-canonical intercellular NOTCH signaling. Nature Communications 8, Article number: 709(2017) doi: 10.1038/s41467-017-00767-2

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