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   外泌體中的DNA報(bào)道聊聊無(wú)幾，而Cell Research主編貌似對(duì)外泌體DNA情有獨(dú)鐘。早在2014年，Cell Research發(fā)表的這篇研究Thakur, B. K., et al. (2014). "Double-stranded DNA in exosomes: a novel biomarker in cancer detection." Cell Res.報(bào)道了外泌體中的雙鏈DNA是潛在癌癥檢測(cè)的新型標(biāo)志物。Cell Research雜志的外泌體相關(guān)報(bào)道并沒(méi)有很多，而每一篇報(bào)道都極具新意，另比如這篇，Li, Y., et al. (2015). "Circular RNA is enriched and stable in exosomes: a promising biomarker for cancer diagnosis." Cell Res.首次報(bào)道了外泌體中的環(huán)狀RNA。

   言歸正傳，外泌體的DNA有什么作用呢？來(lái)看最新報(bào)道吧。

    化療通常會(huì)引起嚴(yán)重的胃腸道毒性，但潛在的機(jī)制仍不清楚。喜樹(shù)堿類(lèi)藥物是細(xì)胞毒類(lèi)藥物的重要代表，也是當(dāng)前臨床使用最為廣泛的一類(lèi)細(xì)胞毒類(lèi)藥物，在腫瘤臨床治療中占有不可替代的重要地位。中科院上海藥物所多年來(lái)致力喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的抗腫瘤新藥研發(fā)，自主研發(fā)的喜樹(shù)堿類(lèi)候選新藥希明替康目前正在進(jìn)行臨床Ib期研究。已經(jīng)完成的臨床Ia期試驗(yàn)顯示，希明替康人體耐受性好、安全性高、低劑量顯效、安全窗口廣，顯示出極富潛質(zhì)的應(yīng)用前景。然而，與其它的細(xì)胞毒類(lèi)藥物一樣，喜樹(shù)堿類(lèi)藥物嚴(yán)重的毒性問(wèn)題極大地制約了其臨床應(yīng)用。其中，遲發(fā)性腹瀉是喜樹(shù)堿類(lèi)藥物最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，臨床發(fā)生率高達(dá)40%，且個(gè)體差異大，嚴(yán)重者可致患者死亡。一直以來(lái)，因機(jī)制不明，目前在臨床上僅能在腹瀉發(fā)生之后采用對(duì)癥治療的手段，收效甚微，嚴(yán)重制約藥物臨床獲益。

   針對(duì)上述問(wèn)題，中科院上海藥物所腫瘤藥理團(tuán)隊(duì)耿美玉研究員課題組與上海生命科學(xué)研究院孫兵研究員課題組合作在最新一期的Cell Research上發(fā)表文章，采用廣泛應(yīng)用的細(xì)胞毒素伊立替康（irinotecan, CPT-11）作為代表性藥物，報(bào)道了該治療誘導(dǎo)了腸道中雙鏈DNA的大規(guī)模釋放，導(dǎo)致了該化合物的劑量依賴(lài)性腸毒性。具體來(lái)說(shuō)，通過(guò)外泌體分泌釋放的“self-DNA”進(jìn)入先天免疫細(xì)胞的細(xì)胞溶質(zhì)并激活A(yù)IM2（黑素瘤2中不存在）炎性細(xì)胞。這導(dǎo)致成熟的IL-1β和IL-18分泌并誘導(dǎo)腸粘膜炎和遲發(fā)性腹瀉。有趣的是，在AIM2缺陷小鼠或藥理學(xué)抑制劑如沙利度胺（thalidomide）中，AIM2信號(hào)傳導(dǎo)的消除顯著降低了藥物誘發(fā)性腹瀉的發(fā)生率，而不影響CPT-11的抗癌效能。這些發(fā)現(xiàn)為化療如何觸發(fā)引起腸道毒性的先天性免疫反應(yīng)提供了具體機(jī)制，基于該機(jī)制，研究采用臨床樣本證實(shí)dsDNA是喜樹(shù)堿類(lèi)藥物的毒性標(biāo)志物，并揭示了維持抗腫瘤作用但避免相關(guān)不良炎癥反應(yīng)的新化療方案。

    該研究的外泌體提取方法

   細(xì)胞外的雙鏈DNA主要存在于外泌體中

   部分內(nèi)容來(lái)源于藥物所

   參考文獻(xiàn)：

   Chemotherapy-induced intestinal inflammatory responses are mediated by exosome secretion of double-strand DNA via AIM2 inflammasome activation. Cell Res. 2017 Apr 14. doi: 10.1038/cr.2017.54. [Epub ahead of print]

    Chemotherapy-induced intestinal inflammatory responses.pdf (8.68 MB)

   外泌體資訊網(wǎng) https://www.exosomemed.com/2833.html