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行業(yè)影響
外泌體研究方向
We're facing the
challenges
of life head on.
Nature：下丘腦干細(xì)胞分泌外泌體延緩衰老

 

   衰老是身體機(jī)能以及生理功能逐漸衰退和喪失的過程，最終導(dǎo)致生命的終結(jié)。7月26日，來自美國愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的蔡東升教授的研究團(tuán)隊在Nature雜志發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)下丘腦干細(xì)胞及其分泌的外泌體和miRNA能夠延緩衰老，找到了對抗衰老延年益壽的一個新方法?。▍⒖嘉墨I(xiàn)1）

   神經(jīng)系統(tǒng)在機(jī)體衰老過程中發(fā)揮非常重要的作用。研究表明，神經(jīng)干細(xì)胞與衰老密切相關(guān)。成體神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞（NSCs）存在于一些腦區(qū)域介導(dǎo)局部神經(jīng)發(fā)生以及一部分腦功能。關(guān)于成體神經(jīng)發(fā)生的研究主要集中在腦中的海馬和腦室側(cè)腦室，這些區(qū)域的神經(jīng)發(fā)生的減少通常伴隨著老齡化相關(guān)疾病的出現(xiàn)。

   下丘腦也與衰老密切相關(guān)。在2013年，蔡教授的研究團(tuán)隊曾已在Nature雜志上發(fā)表過一篇題為“Hypothalamic Programming of Systemic Aging Involving IKKβ/NF-κB and GnRH”，認(rèn)為下丘腦具有引起全身衰老的程序性作用。在此之前，單個組織是否主要用于調(diào)節(jié)衰老進(jìn)展和控制壽命，并沒有太多研究。下丘腦對于小鼠全身衰老的發(fā)展至關(guān)重要，其機(jī)理包括由IκB激酶-β（IKK-β）、核因子κB（NF-κB）和相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的下丘腦免疫神經(jīng)元免疫間的相互作用。通過阻止衰老相關(guān)的下丘腦或腦IKK-β和NF-κB的激活，能夠在小鼠中實現(xiàn)延遲衰老進(jìn)程并延長壽命。IKK-β和NF-κB抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）使衰老相關(guān)的下丘腦GnRH下降，GnRH的治療可以改善神經(jīng)發(fā)生并減緩衰老?？傊?，下丘腦通過免疫神經(jīng)內(nèi)分泌間的相互作用，在衰老發(fā)生中具有程序性作用。（參考文獻(xiàn)2）

   所以，下丘腦是衰老調(diào)控中特別重要的一環(huán)，但是下丘腦造成衰老的分子細(xì)胞機(jī)制不是十分清楚。有研究發(fā)現(xiàn)成體神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞NSCs存在于下丘腦中，特別是在中底下丘腦區(qū)域（MBH）中，其對于全身生理體內(nèi)平衡的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)至關(guān)重要。所以，研究人員需要了解這些下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞（htNSCs）是否可能對機(jī)體衰老起到調(diào)控作用。

 

   圖1：經(jīng)過基因編輯（l圖），將表達(dá)有Sox2的下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞消融掉（m圖），發(fā)現(xiàn)這些干細(xì)胞消失后小鼠壽命顯著縮短（n圖，紅線）

   在本研究中，蔡教授的研究團(tuán)隊設(shè)計了幾種小鼠模型，他們將共表達(dá)有Sox2和Bmi1兩個基因的下丘腦神經(jīng)干細(xì)胞/祖細(xì)胞（htNSCs）消融殺死，他們發(fā)現(xiàn)，隨著這些下丘腦干細(xì)胞的消失，小鼠開始出現(xiàn)衰老癥狀。每個小鼠模型都表現(xiàn)出來了衰老相關(guān)的生理變化或者壽命的縮短。相反，中年小鼠中植入經(jīng)過改造的健康的下丘腦干細(xì)胞/祖細(xì)胞后，小鼠的衰老癥狀延遲并且壽命延長，并且這些經(jīng)改造后的下丘腦干細(xì)胞可以在衰老相關(guān)的下丘腦炎癥微環(huán)境下存活。

 

   圖2：植入健康下丘腦干細(xì)胞后，小鼠衰老癥狀得到緩解（c圖，紅色柱），壽命得到延長（d圖，紅線）

   在機(jī)制上，下丘腦干細(xì)胞/祖細(xì)胞會將外泌體微小RNA（miRNA）分泌到腦脊液中，而這些外泌體miRNA在衰老過程中會下調(diào)，而用健康的下丘腦干細(xì)胞/祖細(xì)胞分泌的外泌體的治療便能夠減慢衰老進(jìn)程。綜上所述，機(jī)體衰老的速度基本上是由下丘腦干細(xì)胞所控制的，而該過程一部分是下丘腦干細(xì)胞通過釋放外泌體miRNA的來實現(xiàn)的。

 

   圖3：經(jīng)htNSCs外泌體治療后，小鼠出現(xiàn)的衰老癥狀得到了極大緩解（綠色柱）

   通訊作者簡介：

 

   蔡東升（Dongsheng Cai）, MD, PhD 愛因斯坦醫(yī)學(xué)院分子藥理學(xué)系教授，機(jī)構(gòu)審查委員會主席 研究興趣主要集中在了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)在代謝綜合征、衰老和相關(guān)疾病的發(fā)展和干預(yù)中的作用。

   主要研究成果：

   Kim MS, Yan J, Wu W, Zhang G, Zhang Y, Cai D. Rapid linkage of innate immunological signals to adaptive immunity by the brain-fat axis. Nat Immunol. 2015;16(5):525-33.Yan J, Zhang H, Yin Y, Li J, Tang Y, Purkayastha S, Li L, Cai D. Obesity- and aging-induced excess of central transforming growth factor-beta potentiates diabetic development via an RNA stress response. Nat Med. 2014;20(9):1001-8.Zhang G, Li J, Purkayastha S, Tang Y, Zhang H, Yin Y, Li B, Liu G, Cai D. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-beta, NF-kappaB and GnRH. Nature. 2013;497(7448):211-6.Li J, Tang Y, Cai D. IKKbeta/NF-kappaB disrupts adult hypothalamic neural stem cells to mediate a neurodegenerative mechanism of dietary obesity and pre-diabetes. Nat Cell Biol. 2012;14(10):999-1012.Purkayastha S, Zhang G, Cai D. Uncoupling the mechanisms of obesity and hypertension by targeting hypothalamic IKK-beta and NF-kappaB. Nat Med. 2011;17(7):883-7.

   參考文獻(xiàn)1：Zhang Y. et al.Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs. Nature, 2017.

   參考文獻(xiàn)2：Zhang, G. et al. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-β, NF-κB and GnRH. Nature 497, 211–216 (2013).

   原文下載：http://www.exosome.com.cn/thread-1683-1-1.html

  

   文章來源于外泌體資訊網(wǎng)