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   外泌體中包含各種miRNA，對(duì)靶細(xì)胞均有調(diào)控作用。近日，圣地亞哥大學(xué)醫(yī)學(xué)部Jerrold M. Olefsky研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)脂肪組織巨噬細(xì)胞分泌的外泌體中含有miRNA并可以轉(zhuǎn)移到胰島素的靶細(xì)胞中，從而調(diào)節(jié)靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性以及體內(nèi)的總糖代謝穩(wěn)態(tài)。

   胰島素抵抗是II型糖尿病病因的關(guān)鍵組成部分，肥胖顯然是人類胰島素抵抗的最常見原因。由于全球肥胖人口越來(lái)越多，II型糖尿病患病率在逐步上升。人類和嚙齒類動(dòng)物的肥胖癥的標(biāo)志之一是脂肪組織、肝臟和骨骼肌中的慢性炎癥狀態(tài)。這種肥胖誘導(dǎo)的組織炎癥反應(yīng)的重要組成部分之一是促炎癥巨噬細(xì)胞的積累，特別是在脂肪組織和肝臟中。

   許多早期研究發(fā)現(xiàn)這種慢性組織炎性狀態(tài)，提示促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（TNF-α）從組織巨噬細(xì)胞分泌并直接抑制胰島素敏感性，是肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的潛在的原因。然而，抗TNF-α抗體療法對(duì)人體胰島素抵抗和葡萄糖代謝方面的效果非常有限，這表明一定有其他巨噬細(xì)胞和免疫細(xì)胞因子參與胰島素敏感性降低的過程。最近，花生四烯酸衍生物花生四烯酸白三烯B4，其可與特異性受體BLT1相互作用，已經(jīng)被認(rèn)為可以直接降低肝細(xì)胞和肌細(xì)胞中的胰島素信號(hào)。Galectin-3是另一種巨噬細(xì)胞分泌因子，可以促進(jìn)促炎癥反應(yīng)，并通過抑制胰島素受體信號(hào)直接阻斷胰島素作用。在Olefsky團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究中，他們發(fā)現(xiàn)了一種新的機(jī)制，即脂肪組織巨噬細(xì)胞（adipose tissue macrophages，ATMs）可以通過將含有miRNA的外泌體（Exos）分泌到循環(huán)系統(tǒng)中來(lái)調(diào)節(jié)胰島素作用。

   圖1：巨噬細(xì)胞分泌外泌體miRNA

   miRNA是一種小的非編碼RNA，其可以調(diào)節(jié)大多數(shù)細(xì)胞類型的mRNA表達(dá)和翻譯。這些miRNA與mRNA的結(jié)合，導(dǎo)致RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）募集到靶mRNA，導(dǎo)致翻譯阻滯和mRNA的降解。所以，miRNA可以降低靶mRNA的蛋白表達(dá)。除了內(nèi)源性作用之外，miRNA還可以分泌到外泌體內(nèi)到達(dá)細(xì)胞外環(huán)境。這些細(xì)胞衍生的外泌體含有許多miRNA，其可以在臨近區(qū)域或進(jìn)入循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)端部位。這些外泌體可以被攝入相鄰或遠(yuǎn)距離的細(xì)胞中從而調(diào)節(jié)受體細(xì)胞的功能。這就使得存在脂肪組織巨噬細(xì)胞分泌外泌體miRNA的可能性，并作為可以調(diào)節(jié)細(xì)胞胰島素作用和全身胰島素敏感性的細(xì)胞外分子。

   圖2：肥胖小鼠外泌體造成血糖升高和胰島素抵抗

   Olefsky研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，來(lái)自肥胖小鼠的脂肪組織巨噬細(xì)胞分泌含有miRNA的外泌體，可以在體外和體內(nèi)被胰島素靶細(xì)胞吸收攝取，導(dǎo)致細(xì)胞和全身胰島素抵抗和葡萄糖的不耐受。相反，提取瘦小鼠來(lái)源的脂肪組織巨噬細(xì)胞外泌體，并用它在肥胖小鼠上治療，則導(dǎo)致體內(nèi)和體外的葡萄糖耐受和胰島素敏感性的大副改善。最后，研究人員證明miR-155是肥胖個(gè)體脂肪組織巨噬細(xì)胞外泌體差異表達(dá)的miRNA之一，miR-155最有可能直接通過抑制其靶基因PPARγ來(lái)抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)和葡萄糖耐受。

   圖3：瘦小鼠的外泌體能提高細(xì)胞攝取葡萄糖的攝取能力

   參考文獻(xiàn)： Ying et al., Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro In- sulin Sensitivity, Cell (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.08.035