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雌激素受體α(ERα)失調(diào)與代謝和心血管疾病風險增加有關(guān)。近日，發(fā)表在Nature Cardiovascular Research雜志上的一篇報道通過生成并表征心肌細胞ERα特異性敲除(ERα HKO)小鼠，以評估ERα在心臟中的作用。最引人注目的表型是雌性ERα HKO小鼠肥胖，而雄性ERα HKO小鼠不會。雌性ERα HKO小鼠表現(xiàn)出心臟功能障礙、輕度葡萄糖和胰島素不耐受以及骨骼肌和白色脂肪組織中ERα基因表達降低。

拉籌伯大學和貝克心臟與糖尿病研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)，心臟中雌激素受體α(ERα)的缺乏會導致雌性小鼠肥胖，這為絕經(jīng)后婦女提供了重要見解。眾所周知，雌激素在保護女性心臟方面發(fā)揮著重要作用，但一旦女性絕經(jīng)后雌激素水平下降，她們患多種病癥的風險就會增加，包括心臟病、肥胖癥和糖尿病。該研究發(fā)現(xiàn)負責心臟收縮的細胞（心肌細胞）中ERα的減少會導致雌性小鼠中度心臟功能障礙和肥胖率增加，但雄性小鼠不會。

來自貝克心臟和糖尿病研究所的Julie McMullen教授說，研究小組在心臟中發(fā)現(xiàn)了一種性激素受體，可以調(diào)節(jié)女性的肥胖。

“一段時間以來，我們一直有興趣嘗試了解這種雌激素受體在心臟中的作用，看看它如何為心臟提供保護，”McMullen教授說。“當我們阻斷這種雌激素受體時，我們預(yù)計會看到主要是心臟的變化和損傷。但我們看到的不是戲劇性的心臟表型，而是肥胖表型。所以，我們觀察到雌性老鼠更重，脂肪量更多，這是我們完全沒有預(yù)料到的。”

當ERα減少時，對心臟收縮力和心臟代謝功能很重要的基因在女性心臟中也較低，這解釋了為什么女性心臟不能很好地泵血。拉籌伯大學細胞外囊泡生物學專家David Greening副教授說，從ERα減少的女性心臟釋放的稱為細胞外囊泡的顆粒含有與對照組和男性心臟不同的蛋白質(zhì)。

“我們發(fā)現(xiàn)減少雌性小鼠心肌細胞（心肌細胞）中的 ERα 會導致心臟的轉(zhuǎn)錄、脂質(zhì)組學和代謝失調(diào)，以及骨骼肌和脂肪組織的代謝失調(diào)，” David Greening副教授說。“此外，從ERα減少的心臟細胞釋放的細胞外囊泡具有在細胞培養(yǎng)物中重新編程骨骼肌細胞的能力。組織、細胞外囊泡蛋白質(zhì)組和重新編程的骨骼肌細胞的這些變化改變了細胞的分子特征和功能。因此，能量沒有被消耗，而是被儲存起來，這解釋了在沒有ERα的情況下雌性小鼠的肥胖增加，”Greening副教授說。

小鼠心臟細胞外囊泡的蛋白質(zhì)組學分析

轉(zhuǎn)錄組學、蛋白質(zhì)組學、脂質(zhì)組學和代謝組學分析揭示了心臟、骨骼肌和白色脂肪組織收縮和/或代謝失調(diào)的證據(jù)。研究表明，來自雌性ERα HKO小鼠的心臟來源的細胞外囊泡含有與脂質(zhì)和代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的獨特蛋白質(zhì)組，并且具有代謝重編程目標骨骼肌細胞蛋白質(zhì)組的能力，對糖酵解能力和儲備具有功能性影響。

ERα HKO雌性心臟衍生的EV介導的細胞蛋白質(zhì)組和C2C12肌管的功能重編程

這項重要工作對預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的心臟和代謝疾病具有重要意義，而且對接受可能抑制或減少心臟 ERα 治療的絕經(jīng)前婦女的心臟毒性也有影響。

McMullen教授說：“服用可以與這種特定受體相互作用或抑制這種特定受體的藥物（包括一些化學療法）的女性通常會變得肥胖。”“現(xiàn)在我們對ERα有了更好的了解，我們就有更好的機會確定預(yù)防肥胖發(fā)生的療法。”

Greening副教授說，這項研究表明，“細胞外囊泡——納米囊泡及其包裝的分子貨物——是系統(tǒng)信號調(diào)節(jié)劑，可以傳播并影響身體的其他器官，包括脂肪組織和骨骼肌”。“因此，細胞外囊泡為健康和疾病中細胞、組織和器官之間的串擾提供了一種新的范例，” Greening副教授說。這項多組學研究揭示了由ERα調(diào)節(jié)的心臟啟動和性別特異性心臟代謝表型，并提供了對細胞外囊泡介導的器官間通訊的見解。

基于功能和多組學分析的雌性ERα HKO小鼠表型的發(fā)現(xiàn)和潛在機制總結(jié)

總之，這項工作提供了關(guān)于ERα在正常心臟生理學中的作用的額外知識，并確定了心臟引發(fā)的性別特異性代謝表型。研究表明，雌性小鼠心肌細胞中ERα的減少會導致心臟的轉(zhuǎn)錄、脂質(zhì)組學和代謝失調(diào)，以及骨骼肌和WAT中的代謝失調(diào)。此外，該表型與具有重塑蛋白質(zhì)組的心臟衍生EV相關(guān)，并且能夠重新編程骨骼肌細胞的信號和蛋白質(zhì)組特征，從而影響代謝編程和糖酵解功能。組織、EV蛋白質(zhì)組和重新編程的骨骼肌細胞的集體代謝變化與從能量消耗到儲存的轉(zhuǎn)變一致，這可能導致雌性ERα HKO小鼠的肥胖增加。這項工作對預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的心臟和代謝疾病有影響，而且對接受抑制/減少心臟ERα治療的絕經(jīng)前婦女的心臟毒性也有影響。

參考文獻：

Tham, Y.K., Bernardo, B.C., Claridge, B. et al. Estrogen receptor alpha deficiency in cardiomyocytes reprograms the heart-derived extracellular vesicle proteome and induces obesity in female mice. Nat Cardiovasc Res (2023). DOI: 10.1038/s44161-023-00223-z