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細(xì)胞外囊泡，這些微小而神秘的“信使”，由細(xì)胞釋放到外部環(huán)境中，它們?nèi)缤晃怀聊泥]差，攜帶著各種生物信號，包括DNA、編碼及非編碼RNA以及蛋白質(zhì)，在細(xì)胞間的溝通交流中扮演著舉足輕重的角色。這些信號不僅傳遞著遺傳信息，還如同一面鏡子，映射出細(xì)胞外環(huán)境中其他細(xì)胞的原始狀態(tài)。它們在生命的常規(guī)及異常表達(dá)中，都起到了不可或缺的調(diào)控作用。

最近，四川大學(xué)華西醫(yī)院王自強團(tuán)隊在國際雜志International Journal of Nanomedicine上發(fā)表了題為“Can Organoid Model Reveal a Key Role of Extracellular Vesicles in Tumors? A Comprehensive Review of the Literature”的綜述（2023 Sep 27:18:5511-5527），全面闡述了運用類器官模型研究腫瘤細(xì)胞外囊泡領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展。

在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，許多藥物在實驗室中表現(xiàn)出很好的治療效果，但在臨床試驗中卻失敗了。據(jù)報道，臨床試驗的成功率低至3%。這在很大程度上是由于不適當(dāng)?shù)哪[瘤建模，因為這些模型不能很好地模擬腫瘤的發(fā)病過程。類器官，定義為“由干細(xì)胞或器官祖細(xì)胞發(fā)展而來的器官特異性細(xì)胞類型的集合”，有復(fù)現(xiàn)器官原始組織結(jié)構(gòu)和功能的潛能。

近年來，類器官技術(shù)逐漸成熟，一些標(biāo)準(zhǔn)的實驗方案或指南已經(jīng)建立，類器官技術(shù)已經(jīng)成為研究腫瘤生物學(xué)和藥物挖掘的有力工具。細(xì)胞外囊泡和類器官的交互有可能改變癌癥研究領(lǐng)域。

一方面，細(xì)胞外囊泡可將特定的貨物轉(zhuǎn)運到類器官中，模擬了在體內(nèi)發(fā)生的相互作用過程，并且能夠研究復(fù)雜的信號通路和識別新的治療靶點。

另一方面，類器官可用于研究腫瘤對基于細(xì)胞外囊泡治療的反應(yīng)，并在更接近生理狀態(tài)下測試新藥的療效。

此外，一些研究試圖揭示腫瘤類器官分泌的細(xì)胞外囊泡特征。簡而言之，腫瘤細(xì)胞外囊泡和類器官的結(jié)合為促進(jìn)我們對癌癥生物學(xué)的理解和發(fā)展新的治療策略提供了一個很有前景的途徑。

近年來，類器官的研究主要集中在患者來源的類器官（PDOs）上，特別是來自患者腫瘤組織的類器官，也稱為腫瘤類器官（Tumor organoids）。

這些腫瘤類器官已經(jīng)成功建立在各種類型的腫瘤，如肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胰腺導(dǎo)管腺癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、胃癌、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、膀胱癌等。

它們通常用于構(gòu)建類器官生物樣本庫、腫瘤建模、評估抗癌藥物的毒性和療效、指導(dǎo)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和再生醫(yī)學(xué)（圖1）。

圖1. 類器官在不同領(lǐng)域（左）和腫瘤（右）中的應(yīng)用

與2D培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞和其他細(xì)胞模型相比，類器官在研究腫瘤細(xì)胞外囊泡中具有許多獨特的優(yōu)勢。根據(jù)特定組織的組成和結(jié)構(gòu)進(jìn)行建模，類器官可以較好復(fù)現(xiàn)發(fā)生在患者中的疾病致病過程。這使它們成為研究腫瘤微環(huán)境和癌癥中發(fā)生的分子信號通路的理想工具。作為腫瘤微環(huán)境的一個重要組成部分，由于現(xiàn)有模型的局限性，腫瘤細(xì)胞外囊泡的確切作用尚未完全闡明。然而，類器官已經(jīng)成為一種很有前景的解決方案。

類器官提供了一個有價值的模型來研究腫瘤細(xì)胞外囊泡的功能，主要涉及兩個方面：1)描述攝取細(xì)胞外囊泡后的類器官形態(tài)的變化和基因表達(dá)譜后，2)研究影響腫瘤類器官細(xì)胞外囊泡的生物發(fā)生、分泌和內(nèi)容物的因素（圖2）。

圖2.類器官是研究腫瘤細(xì)胞外囊泡的一種很有前景的模型

這篇文章明確描述了細(xì)胞外囊泡和類器官，并提出了類器官在腫瘤細(xì)胞外囊泡研究中的實用性或優(yōu)勢。

首先，類器官在評價抗癌藥物的反應(yīng)和研究復(fù)雜的腫瘤免疫微環(huán)境方面具有特殊的優(yōu)勢。類器官/免疫細(xì)胞共培養(yǎng)模型是研究腫瘤免疫的基礎(chǔ)，有待進(jìn)一步研究。

此外，類器官模型可以初步驗證細(xì)胞外囊泡的診斷價值，促進(jìn)了腫瘤基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。例如，一項研究基于腹水和血漿中共有的功能失調(diào)miRNAs，確定了8種卵巢癌相關(guān)的miRNAs，具有較高的診斷準(zhǔn)確性。他們進(jìn)一步構(gòu)建了腹水來源的類器官，并證明了惡性腹水來源的細(xì)胞外囊泡可以顯著促進(jìn)這些類器官的生長。

更重要的是，可以從個體患者的腫瘤組織中有效地建立類器官，使癌癥個性化治療或精確治療成為可能。同時，細(xì)胞外囊泡已經(jīng)證明了其在癌癥靶向治療中的應(yīng)用潛力。

類器官和細(xì)胞外囊泡的整合可能會徹底革新癌癥研究領(lǐng)域，并推進(jìn)新的治療策略發(fā)展。每種腫瘤模型在復(fù)現(xiàn)患者個體特異性方面都有內(nèi)在的局限性。隨著類器官技術(shù)的發(fā)展，模型標(biāo)準(zhǔn)化方案變得尤為重要。需要進(jìn)一步的探索來解決類器官在腫瘤細(xì)胞外囊泡研究中的局限性。