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有效和有針對性的藥物傳遞仍然是現(xiàn)代醫(yī)學的一個瓶頸問題。來自瑞典阿斯利康公司的研究人員采用生物化學工程方法，探索將細胞外囊泡（EVs）重新定位為藥物遞送載體的途徑。研究表明，通過將靶向配體如GalNAc展示在EVs表面，使用與工程EVs上富集的蛋白錨融合的HaloTag，成功實現(xiàn)了對人類原代肝細胞的靶向。此外，研究在EVs上裝飾一種能夠識別GLP1細胞表面受體的抗體，證明這可以改善對過度表達該受體的細胞的EVs靶向。研究還改善了Cre重組酶裝載到EVs腔室中的效率。這表明EVs可以經(jīng)過工程改造，改善荷載物負載和特定細胞靶向性，從而有助于將它們轉化為定制的藥物遞送載體。相關內容以“Creating Designer Engineered Extracellular Vesicles for Diverse Ligand Display, Target Recognition, and Controlled Protein Loading and Delivery”為題在線發(fā)表于10月22日國際先進材料學術期刊 Advanced Science上。

研究人員介紹了藥物如酶、抗體、肽和核酸等藥物類型在特定治療部位的有針對性傳遞的挑戰(zhàn)，并提出了利用細胞外囊泡（EVs）作為藥物封裝平臺的潛在解決方案。EVs是天然的納米尺寸脂質雙層顆粒，可以傳遞生物活性分子，引起功能性反應，并參與細胞間通信。它們被幾乎所有細胞類型釋放，并被附近或遠處的受體細胞內部化。相較于合成納米顆粒，EVs提供了獨特的優(yōu)勢，具有出色的生物相容性、穩(wěn)定性和低免疫原性。它們在循環(huán)中保護其荷物，其表面提供天然存在的修飾位點，可以增強其功能性。然而，盡管EV具有這些顯著特點，但仍存在一些挑戰(zhàn)，如從循環(huán)中迅速清除、需要功能化的內在靶向性以及有限的荷載能力。

盡管在EV工程方面取得了突破，EVs的傳送通常是非特異的，將荷物定向到特定細胞群體仍然具有挑戰(zhàn)性。為解決這個問題，修改EV表面以顯示被特定細胞識別的不同類型的靶向分子。例如，抗體或抗體片段已經(jīng)整合到EV的表面。由于可以針對任何選擇的目標創(chuàng)建抗體，這種EV功能化方法提供了重要的多功能性。然而，目前由于其較大的尺寸和復雜性，單克隆抗體作為靶向分子的使用受到限制。

用于表面顯示的大多數(shù)細胞工程策略都側重于將靶向肽和蛋白質導向EV蛋白質分選域，如Lamp2b、四次跨膜蛋白和PTGFRN，但使用這種方法顯示更復雜的分子是具有挑戰(zhàn)性的。一種鮮為人知的替代策略是通過交聯(lián)反應對EV表面進行修改，即疊氮-炔環(huán)加成或點擊化學，以將靶向分子通過共價鍵功能化到EV表面。這種方法非常適合通過共價鍵引入大分子、小分子、糖或多糖到EV表面。以前已經(jīng)使用這種方法引入了一些靶向肽，如表皮生長因子或對整合素αvβ3具有高親和力的肽。

阻礙EVs充當藥物遞送載體的充分利用的其他重要障礙包括藥物載荷和在受體細胞內的細胞質遞送。研究證明，可以成功地使用光和小分子誘導的二聚系統(tǒng)來增加EVs的荷物蛋白負荷，如SpCas9和Cre重組酶。盡管這些技術實現(xiàn)了功能性蛋白質的遞送，但在遺傳工程過程中蛋白質在EV內部的釋放是具有挑戰(zhàn)性并需要額外的刺激。

在這項研究中，研究人員采用了多種最先進的基因工程方法來修改EVs的組成，以改善對細胞的靶向和荷載。具體來說，我們使用這些工具來裝飾EVs的表面，將一個與改良的鹵代烷烴脫鹵酶蛋白標簽（HaloTag）融合的囊泡錨定蛋白貼在上面。這個標簽被設計成與攜帶氯代烷烴連接物的合成配體共價結合，因此可以用于在EVs的表面引入各種分子效應物，如熒光染料、肽、糖和小分子。研究人員使用這個系統(tǒng)將純化的EVs裝飾上三價N-乙酰半乳糖胺（GalNAc），并證明改造后的EVs優(yōu)先結合到初級人類肝細胞。研究還開發(fā)了一個補充系統(tǒng)，在EVs的表面顯示抗體。

此外，研究利用了兩種不同的蛋白工程方法，以改善Cre重組酶的裝載和在基因工程過程中將蛋白質釋放到EVs的腔室中。這些EVs在經(jīng)過內體逃逸增強劑處理后將功能性Cre遞送到受體細胞的細胞質中。這些修改沒有改變EVs的基本性質。經(jīng)過注射到小鼠后，經(jīng)過改造的EVs耐受性良好，并且沒有顯示出可檢測的肝毒性?？偟膩碚f，研究結果表明，經(jīng)過改造的EVs作為獨特的靶向蛋白治療藥物遞送系統(tǒng)具有相當大的潛力。

參考文獻：Creating Designer Engineered Extracellular Vesicles for Diverse Ligand Display, Target Recognition, and Controlled Protein Loading and Delivery. Adv Sci (Weinh). 2023 Oct 22:e2304389.