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卵巢癌是一種常見女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤。多西紫杉醇（DTX）是一種用于治療卵巢癌癥的一線化療藥物，但單一的常規(guī)治療并不能有效改善患者的總體生存結(jié)果，并且可能誘發(fā)全身毒性。為了尋求更有效的卵巢癌治療方法，科學(xué)家們開展了基因治療的研究，試圖通過修復(fù)腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)的基因來抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)癌變、提高化療敏感性的目的。N6-甲基腺苷（m6A）修飾在基因轉(zhuǎn)錄過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用，影響腫瘤進(jìn)展和耐藥，另外靶向m6A調(diào)控因子的腫瘤基因治療還可以有效提高化療抑瘤效果。然而，核酸藥物在體內(nèi)存在許多困難，例如穩(wěn)定性低、易發(fā)生脫靶作用和引起免疫排斥等。為了解決這些問題，需要尋找合適的藥物載體，將核酸藥物精確地送達(dá)腫瘤細(xì)胞，同時減少不良反應(yīng)和毒副作用。因此，這對于提高腫瘤基因治療的安全性和有效性具有重要的意義。

近日，國家納米科學(xué)中心楊延蓮/朱凌/王琛開發(fā)了一種間充質(zhì)干細(xì)胞來源小細(xì)胞外囊泡（MsEV）納米藥物遞送系統(tǒng)（MsEV-siYTHDF1-DTX），該系統(tǒng)同時封裝了靶向m6A閱讀蛋白（YTHDF1）的siRNA和化療藥物DTX，用于實現(xiàn)針對表觀遺傳調(diào)控的基因治療和化療聯(lián)合治療。相關(guān)研究成果以“Dual-functional extracellular vesicles enable synergistic treatment via m6A reader YTHDF1-targeting epigenetic regulation and chemotherapy”為題發(fā)表于Nano Research上（doi.org/10.1007/s12274-023-6105-0）。

該納米藥物系統(tǒng)具有提高細(xì)胞攝取、防止核酸降解和藥物緩釋等作用。MsEV-siYTHDF1-DTX成功地抑制了YTHDF1，并且在DTX的參與下，在體外和體內(nèi)抑制腫瘤進(jìn)展方面表現(xiàn)出優(yōu)異的性能。該雙功能納米藥物遞送系統(tǒng)顯著提高了siRNA的腫瘤靶向性，能夠?qū)崿F(xiàn)內(nèi)體/溶酶體逃逸；siRNA通過降低YTHDF1蛋白的表達(dá)，以m6A依賴的方式對真核翻譯起始因子（EIF3C）的蛋白翻譯實現(xiàn)了有效抑制，從而有效減緩了卵巢癌的進(jìn)展。MsEV-siYTHDF1-DTX結(jié)合基因治療與化療，有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲，實現(xiàn)了通過多種途徑抑制腫瘤的生長和擴(kuò)散。

在課題組前期的工作中，構(gòu)建了基于細(xì)胞外囊泡的工程化納米藥物遞送體系，靶向和調(diào)控m6A表觀遺傳調(diào)控因子可以實現(xiàn)胃癌的治療。工程化修飾后的細(xì)胞外囊泡可靶向遞送敲降YTHDF1表達(dá)的siRNA，并以m6A依賴的方式抑制Wnt通路受體卷曲蛋白FZD7的翻譯，導(dǎo)致Wnt/β-catenin通路失活，進(jìn)而抑制胃癌細(xì)胞的增殖和發(fā)生進(jìn)展[You Q, et al. m6A reader YTHDF1-targeting engineered small extracellular vesicles for gastric cancer therapy via epigenetic and immune regulation[J]. Advanced Materials, 2023, 35(8).]。在本研究中，我們繼續(xù)探究卵巢癌中靶向表觀遺傳調(diào)控與化療協(xié)同增效的作用。MsEV-siYTHDF1-DTX可以同時作用于腫瘤細(xì)胞的多個靶點，發(fā)揮多重作用，從而增強(qiáng)治療效果，并減少對單一治療的依賴，提高化療藥物的敏感性。MsEV-siYTHDF1-DTX可通過下調(diào)與細(xì)胞基質(zhì)粘附、細(xì)胞生長和微管相關(guān)的基因表達(dá)，同時上調(diào)與凋亡和免疫反應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)，從而在腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用。

圖1. MsEV-siYTHDF1-DTX聯(lián)合治療卵巢癌示意圖

1. MsEV-siYTHDF1-DTX的制備。siYTHDF1和DTX通過電穿孔共同裝載到間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的小細(xì)胞外囊泡中。（b）MsEV-siYTHDF1-DTX聯(lián)合治療卵巢癌的作用機(jī)制。（c）MsEV-siYTHDF1-DTX聯(lián)合治療卵巢癌癥的機(jī)制。MsEV-siYTHDF1-DTX通過以m6A依賴的方式抑制YTHDF1、靶向和改變EIF3C的翻譯，結(jié)合微管作用的多西紫杉醇的抗腫瘤作用，抑制卵巢癌進(jìn)展。