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   細(xì)胞外囊泡（EVs）可在細(xì)胞之間傳遞生物活性大分子，例如胞質(zhì)和膜蛋白、RNA或DNA。EVs在體液中的傳播距離很遠(yuǎn)，非常適合充當(dāng)遠(yuǎn)程信使，在器官內(nèi)（和跨器官）傳遞分子信息。此外，基于EVs的方法在用作診斷或治療性納米載體方面具有巨大潛力。通過它們的生物發(fā)生至少已經(jīng)定義了EV的三個主要亞組：微囊泡（microvesicles）、外泌體（exosomes）和凋亡小體（apoptotic bodies）。它們來自不同的細(xì)胞部位：微囊泡（50–1000 nm）直接從質(zhì)膜（PM）出芽，而外泌體（40–150 nm）來自晚期溶酶體的多囊泡體（MVB）通過限制膜向內(nèi)出芽進入MVB內(nèi)腔形成外泌體。EV的生物發(fā)生要么由運輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合物（ESCRT）輔助，要么由錐形脂質(zhì)（如神經(jīng)酰胺）驅(qū)動。同一細(xì)胞可以狀態(tài)依賴性地釋放外泌體和外泌體樣EV的不同亞群，并具有不同的貨物組成，從而誘導(dǎo)對靶細(xì)胞的多種作用。

   在將外泌體釋放到細(xì)胞外空間之前，MVB必須與PM融合，并且許多分子機制促進了原本在能量上不利的MVB-PM融合和外泌體釋放。已顯示Rab GTPases家族以細(xì)胞類型的特定方式控制MVB向內(nèi)出芽、MVB轉(zhuǎn)運和MVB-PM對接。另外，在不同模型系統(tǒng)中，不同的SNARE蛋白家族成員可以促進MVB-PM融合。與典型的神經(jīng)傳遞類似，在大多數(shù)情況下，EV釋放似乎對鈣有反應(yīng)，盡管MVB-PM融合也可能通過其他與鈣無關(guān)的機制觸發(fā)。

   在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的EV促成構(gòu)成CNS生理學(xué)和病理學(xué)基礎(chǔ)的細(xì)胞間信號的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。越來越多的證據(jù)表明EV介導(dǎo)的信號調(diào)節(jié)神經(jīng)元放電、突觸可塑性和髓磷脂形成。腦脊液（CSF）中存在EV強調(diào)了它們在神經(jīng)組織中的相關(guān)性。在受傷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，最近發(fā)現(xiàn)EV可以穿越血腦屏障并促進神經(jīng)炎癥。此外，某些類型的EV似乎可以在缺血性應(yīng)激條件下支持神經(jīng)元的存活。在神經(jīng)退行性疾病中，EV有助于有毒蛋白質(zhì)聚集體的播種和擴散，并影響聚集過程和這些聚集體的清除。

   在EV介導(dǎo)的神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞交流中，一個總的主題是EV的分泌似乎與神經(jīng)元活動有關(guān)。已有研究報道神經(jīng)元去極化和谷氨酸釋放可刺激神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌外泌體，而據(jù)報道，血清素可刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的EV分泌。EV可能繼而在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)移生物活性的RNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，從而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的活動。與與PM融合的神經(jīng)遞質(zhì)囊泡相似，外泌體釋放可以通過電刺激和鈣離子內(nèi)流誘發(fā)，這依賴于SNARE蛋白。然而，刺激誘發(fā)的EV釋放的時間特性以及將其與神經(jīng)遞質(zhì)釋放區(qū)分的細(xì)胞分子機制目前尚不清楚。

   成纖維細(xì)胞生長因子（FGFs）是多效性生長和分化因子家族，可調(diào)節(jié)健康和疾病中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。盡管FGF以其在神經(jīng)原基構(gòu)成的早期階段和神經(jīng)祖細(xì)胞增殖中的作用而聞名，但它們在成年大腦中的作用同等重要。它們調(diào)節(jié)神經(jīng)元鈣的穩(wěn)態(tài)和可塑性，并在對神經(jīng)組織損傷的反應(yīng)中促進神經(jīng)保護和修復(fù)。

   除了這些生理作用外，bFGF還參與了對神經(jīng)元損傷或精神疾病的反應(yīng)。例如，大量證據(jù)表明FGF2和FGFR與情緒和焦慮癥有關(guān)，在該研究中，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者的死后腦組織和動物模型的大腦（包括海馬，與情緒障礙高度相關(guān)的區(qū)域）的FGF2含量降低。FGF2基因中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）與抗抑郁藥治療的反應(yīng)性和副作用有關(guān)。相反，慢性抗抑郁藥或抗焦慮藥導(dǎo)致FGF2升高，而FGF2發(fā)揮抗抑郁作用。

   FGF在整個發(fā)育中的和成年的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都有表達(dá)，F(xiàn)GF-1和FGF-2（basic FGF，bFGF）從神經(jīng)膠質(zhì)和海馬神經(jīng)元中釋放（程度較?。?，并且對FGF受體1（FGFR1）的親和力最高。相反，F(xiàn)GFR1是海馬中最豐富的FGF受體亞型，主要在CA1/CA3錐體神經(jīng)元中表達(dá)。盡管它們在海馬體內(nèi)的穩(wěn)態(tài)中起著重要作用，但FGF在調(diào)節(jié)神經(jīng)元EV釋放中的作用尚未得到解決。

   該研究結(jié)合了膜片鉗電生理學(xué)和pH敏感染料成像技術(shù)，以實時檢查單個神經(jīng)元中刺激誘發(fā)的EV釋放。研究現(xiàn)培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元具有較低的自發(fā)性EV釋放事件。與以前的報道不同，該研究發(fā)現(xiàn)高頻電刺激（HFS）不能可靠地誘導(dǎo)培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元釋放EV，并且只有一小部分細(xì)胞對HFS做出反應(yīng)，使MVB-PM融合事件突然增加。與突觸小泡不同，突觸小泡在PM去極化后可在幾毫秒內(nèi)與PM融合，而刺激誘發(fā)的MVB融合僅在數(shù)十秒后發(fā)生，并且在初始刺激誘發(fā)的鈣信號與最終的MVB-PM融合事件之間表現(xiàn)出明顯的滯后性。用bFGF處理可大大提高刺激誘發(fā)的MVB-PM融合事件的發(fā)生率，從而提高培養(yǎng)基中EV的含量。

   對神經(jīng)元EV的進一步蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，bFGF可以增加EV上v-SNARE囊泡相關(guān)膜蛋白3（VAMP3，cellubrevin）的豐度。相反，敲除培養(yǎng)的神經(jīng)元中的VAMP3會減弱bFGF對EV釋放的影響?？偠灾摻Y(jié)果首次描述了響應(yīng)電刺激的海馬神經(jīng)元中MVB-PM融合的具體時間特征，揭示了神經(jīng)元鈣離子內(nèi)流和MVB-PM融合的顯著時間差別。此外，該數(shù)據(jù)揭示了bFGF信號傳導(dǎo)在控制神經(jīng)元EV釋放中的新功能，因此支持在健康和患病的CNS中研究生長因子介導(dǎo)的EV參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

   bFGF增加了培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞外囊泡（EVs）的釋放

   參考文獻：

   Kumar R, Tang Q, Müller SA, Gao P, Mahlstedt D, Zampagni S, Tan Y, Klingl A, Bötzel K, Lichtenthaler SF, Höglinger GU, Koeglsperger T. Fibroblast Growth Factor 2-Mediated Regulation of Neuronal Exosome Release Depends on VAMP3/Cellubrevin in Hippocampal Neurons. Adv Sci (Weinh). 2020 Jan 28;7(6):1902372. doi: 10.1002/advs.201902372. eCollection 2020 Mar.

   外泌體資訊網(wǎng) https://www.exosomemed.com/6933.html