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   ?近日，來自東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院姚紅紅教授和中科院昆明動物研究所王建紅研究員合作在國際頂尖心血管領(lǐng)域雜志Circulation上發(fā)表文章，報道了通過Lamp2b-RVG工程化的細胞外囊泡向大腦靶向遞送環(huán)狀RNA circSCMH1，在小動物和大動物卒中模型中發(fā)揮保護作用。

   缺血性卒中是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是永久性殘疾的主要原因。迄今為止，幾乎沒有報道過任何能提高卒中恢復(fù)率和改善長期預(yù)后的治療藥物。最常用的治療方式可能是，組織纖溶酶原激活劑，溶栓治療的治療窗口很短，甚至及時溶栓也可能無法預(yù)防長期的神經(jīng)功能缺損。因此，促進卒中的恢復(fù)和增強長期功能結(jié)局仍然是一個迫切的研究領(lǐng)域，因為這可以使大量患者受益。

   環(huán)狀RNA（circRNA）是一種內(nèi)源性非編碼RNA分子，其特征是反向剪接和共價閉合的連續(xù)環(huán)。先前的研究表明，circRNA在大腦中含量很高，并且在功能上涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他疾病。然而，circRNA的生理功能和致病作用仍未得到充分探索，人們對此知之甚少。以前的研究表明，多種circRNA具有與缺血性腦損傷相關(guān)的功能性作用。盡管使用慢病毒施用circRNA可以有效地進行實驗論證，但由于起效時間和安全性方面的缺點，該途徑在臨床轉(zhuǎn)化中受到限制。

   胞外囊泡（EV）用作卒中后大腦重塑的貨物運輸系統(tǒng)的潛力潛在地解決了這些問題。細胞釋放的EVs，直徑為30-150 nm的脂質(zhì)膜囊泡，可以穿過血腦屏障（BBB），并已被證明能夠載運蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸。令人興奮的是，一項突破性的研究證明了狂犬病毒糖蛋白（RVG）可以通過融合蛋白溶酶體相關(guān)膜糖蛋白2b（Lamp2b）-RVG進行工程化，定位在EV的表面，從而有可能實現(xiàn)針對大腦的靶向。

   該報道設(shè)想了通過構(gòu)建攜帶circRNA的工程EV在體內(nèi)將候選circRNA傳遞到大腦的潛力。該研究在缺血性腦損傷中探索了這種circRNA遞送策略。對急性缺血性卒中（AIS）患者進行的基于微陣列的分析顯示，AIS患者血漿中由SCMH1基因生成的circRNAcircSCMH1在AIS患者的血漿中減少，并且在卒中模型小鼠中也是如此。該研究成功地設(shè)計了circSCMH1過表達的EV（與Lamp2b-RVG結(jié)合用于靶向大腦），因此能夠在小鼠和獼猴的卒中模型中通過實驗表征circSCMH1與缺血相關(guān)的功能益處。

   工程化的RVG-EV靶向受損區(qū)域

   circSCHM1的RVG-EV遞送增強了光化學(xué)誘導(dǎo)血栓形成小鼠的功能恢復(fù)

   circSCMH1的過表達在體內(nèi)和體外均促進神經(jīng)元可塑性

   CircSCMH1促進非人類靈長類動物卒中后運動功能的恢復(fù)

   該研究的新意：

   在circRNA微陣列篩選中鑒定到的CircSCMH1在AIS患者和卒中小鼠的血漿中顯著降低卒中后靜脈注射工程化的RVG-circSCMH1-EVs可以顯著增強嚙齒動物模型和非人類靈長類動物模型的功能恢復(fù)CircSCMH1與轉(zhuǎn)錄因子MeCP2結(jié)合，從而上調(diào)了維持大腦功能的MeCP2下游基因的轉(zhuǎn)錄

   臨床意義：

   工程化的circSCMH1-EV可以增強非人靈長類動物卒中后的功能恢復(fù)，并有待進一步的臨床開發(fā)工程circSCMH1-EV可能會擴大卒中的治療窗口

   參考文獻：

   Yang,L., et al. Extracellular Vesicle-Mediated Delivery of CircSCMH1 PromotesFunctional Recovery in Rodent and Nonhuman Primate Ischemic Stroke Models. Circulation.2020 May 22. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.045765.

   外泌體資訊網(wǎng) https://www.exosomemed.com/7204.html