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   圖解：EVs在治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用

   細(xì)胞外囊泡（EVs）是由包括腦細(xì)胞在內(nèi)的所有細(xì)胞均可分泌的膜囊泡。EVs包括凋亡小體、微泡和外泌體等。EVs的釋放已經(jīng)被認(rèn)為是神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞之間溝通交流的重要調(diào)節(jié)劑，不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）生理學(xué)中，而且在神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥以及腦腫瘤如膠質(zhì)瘤等疾病狀態(tài)也是如此。EVs能夠穿過血腦屏障（BBB），傳播到體液并到達(dá)遠(yuǎn)處的組織。由于這種優(yōu)越的傳播能力，EV可以在生物標(biāo)志物、治療性載體等幾個(gè)不同臨床范圍得到應(yīng)用。研究較多的EVs是外泌體，由于其內(nèi)在特征，如血液循環(huán)中的穩(wěn)定性、生物相容性和隱蔽能力，克服天然障礙和固有靶向的能力，已經(jīng)成為治療性傳遞策略的有前途的工具。在過去幾年中，研究表明，特定貨物可以直接裝載到EVs中，也可以通過修飾其來源的細(xì)胞。此外，通過改造其膜成分可使外泌體具備靶向特定器官或組織的能力。然而，EVs的裝載和靶向仍然存在一些挑戰(zhàn)，這需要更多更深入的研究，這篇綜述也進(jìn)行了探討。還討論了最近出現(xiàn)的有希望的衍生物，例如與腺相關(guān)病毒（AAV）載體相關(guān)的外泌體（vexosomes）、包膜蛋白納米籠（EPN）和外泌體模擬納米囊泡。該綜述提供了對(duì)EVs這一快速進(jìn)展領(lǐng)域及其在腦疾病中作用，特別是其治療應(yīng)用的最新評(píng)論。

   圖1. EVs的生物形成及其組分

   圖2. 未修飾的EVs及其治療應(yīng)用。1) 在缺血條件下，MSC會(huì)產(chǎn)生富含miR-133b 的EVs，從而促進(jìn)神經(jīng)元和星型膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)血管恢復(fù)；2) INF-γ刺激的樹突狀細(xì)胞(DCs)產(chǎn)生富含miR-219的EVs，調(diào)節(jié)少突細(xì)胞髓鞘再生；3) 在神經(jīng)元分化中，分離的EVs 富含miR-125b，可促進(jìn)MSCs 分化為神經(jīng)元樣細(xì)胞；4) 神經(jīng)元來源的EVs可介導(dǎo)阿爾茲海默癥中Aβ的清除。

   圖3. EVs的裝載方法。細(xì)胞外膜泡(EVs)可以通過人工修飾其來源細(xì)胞或直接裝載的方式進(jìn)行改造。1) 修飾其來源細(xì)胞可以通過與藥物分子共孵育、轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)導(dǎo)表達(dá)載體，從而是其分泌的EVs含有藥物分子、病毒蛋白、核酸分子、RNA相互作用蛋白和一般蛋白；2) EVs的直接裝載是依賴EVs分離提取的，治療分子裝載進(jìn)EVs的方法有被動(dòng)孵育法或主動(dòng)法，如電穿孔、皂化法、反復(fù)凍融、超聲法、擠壓法等促進(jìn)藥物整合進(jìn)EVs。

   圖4. EVs作為藥物載體示意圖。 1) EVs作為藥物遞送系統(tǒng)攜帶：姜黃素（curcumin，抗炎藥物）、紫杉醇（paclitaxel）、替莫唑胺（temozolomide, TMZ）、阿霉素（doxorubicin，抗癌藥物）；2) EVs作為核酸遞送系統(tǒng)攜帶：阿爾茲海默癥中β-secretase 1 (BACE1)的siRNA、帕金森氏癥中α-synuclein (α-syn)的siRNA和亨廷頓氏癥中突變亨廷頓蛋白Huntingtin (mutant htt)的siRNA、腦腫瘤中特異的miRNAs，如miR-146b, miR-1, anti-miR-9、PD中過氧化氫酶mRNA和質(zhì)粒、表面糖蛋白, 如狂犬病病毒糖蛋白(RVG)相關(guān)的溶酶體相關(guān)膜蛋白2 (RVG-Lamp2b)等；3) EVs作為蛋白遞送系統(tǒng)攜帶：主要組織相容性復(fù)合物class I (MHC-I)和class II (MHC-II)、PD中的催化蛋白。

   參考文獻(xiàn)：

   Rufino-Ramos D, Albuquerque PR, Carmona V, Perfeito R, Nobre RJ, de Almeida LP. Extracellular vesicles: Novel promising delivery systems for therapy of brain diseases. J Control Release. 2017 Jul 4. pii S0168-3659(17)30697-1. doi 10.1016j.jconrel.2017.07.001. [Epub ahead of print]  IF=7.786

文章來源于外泌體之家

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