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   外泌體可以用于遞送治療性藥物或修飾基因表達(dá)，但是當(dāng)全身給予時(shí)，難以靶向特定的組織。來自天津醫(yī)科大學(xué)的尹海芳教授團(tuán)隊(duì)近日在Science Translational Medicine（影響因子：16.761）發(fā)表文章，開發(fā)了一種肽CP05，它與外泌體上表達(dá)的蛋白CD63結(jié)合。用CP05偶聯(lián)到肌肉靶向肽上修飾外泌體增加了剪接矯正寡聚體向肌肉的遞送，可增加肌營(yíng)養(yǎng)不良小鼠模型中的肌養(yǎng)蛋白的表達(dá)和肌肉功能。利用CP05也可以從人血清中分離外泌體。這項(xiàng)研究表明，CP05可用于捕獲和修飾外泌體及其貨物以進(jìn)行靶向遞送。

   外泌體錨定肽篩選及外泌體功能化示意圖。預(yù)包被（Precoated）是指CD63大的胞外環(huán)蛋白片段包被的平板。M12指肌肉靶向肽；PMO代表反義寡核苷酸（AOs）藥物。i.v.指靜脈注射。

   外泌體是大小為30-150 nm（直徑）的納米級(jí)囊泡，由大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞分泌，并攜帶來自其親本細(xì)胞的許多大分子。這些獨(dú)特的特征使外泌體可以用作妊娠和各種惡性腫瘤的診斷標(biāo)記物，并且還用作抗癌化學(xué)治療劑、核酸等各種貨物的遞送載體。為了避免觸發(fā)免疫反應(yīng)，理想的治療性外泌體應(yīng)該是患者來源的，并且隨后的修飾不應(yīng)當(dāng)實(shí)質(zhì)上影響外泌體的結(jié)構(gòu)或表面。目前攜帶治療性大分子的靶向外泌體通常涉及其生產(chǎn)細(xì)胞的基因操作或肽與外泌體表面的化學(xué)綴合。對(duì)來源細(xì)胞的基因工程修飾是一種勞動(dòng)密集型工作，且效果不穩(wěn)定，因?yàn)檫@依賴于轉(zhuǎn)染的效率和細(xì)胞類型。這阻礙了患者循環(huán)外泌體的治療應(yīng)用，而天然外泌體的化學(xué)功能化會(huì)大量改變表面結(jié)構(gòu)。轉(zhuǎn)鐵蛋白已被用于順磁顆粒修飾患者來源的外泌體，但轉(zhuǎn)鐵蛋白與外泌體結(jié)合較弱，并且是混雜的，因?yàn)檗D(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合分子在血液中豐富。親代細(xì)胞的電穿孔、凍干或轉(zhuǎn)染可以使大分子載入外泌體，但是這些方法的載藥效率較低。

   為了克服這些限制，來自天津醫(yī)科大學(xué)的尹海芳教授團(tuán)隊(duì)使用噬菌體展示鑒定了可在外泌體上錨定貨物且可靶向的肽。這些肽將大大簡(jiǎn)化加載和功能化外泌體的過程。由于不需要對(duì)生產(chǎn)細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，因此適用于患者來源的外泌體。

   CD63是在外泌體表面富集的四次跨膜蛋白，并被認(rèn)為是外泌體標(biāo)志性蛋白。該研究選擇了與CD63的第二個(gè)胞外環(huán)特異性結(jié)合的肽，并在表達(dá)CD63的細(xì)胞和外泌體中鑒定了三個(gè)候選肽。其中一種CP05的肽能夠直接修飾不同的外泌體，而不論外泌體的來源如何。

   體內(nèi)有效遞送功能性貨物被認(rèn)為是治療性基因遞送和疾病模型中最大的挑戰(zhàn)之一。特別是杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）外顯子跳躍療法的反義寡核苷酸（AOs）的全身遞送效果不足阻礙了臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。該研究運(yùn)用CP05綴合法將目前通過美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療DMD的磷酸二酰胺嗎啉寡聚物（PMO）修飾到外泌體（超速離心和0.22-μm滲濾回收）上。與裸露的PMO或不含外泌體的CP05-PMO綴合物相比，股四頭肌中肌養(yǎng)蛋白表達(dá)增加四倍。CP05還可將肌肉靶向肽和PMO錨定在相同的外體上，使外泌體同時(shí)攜帶藥物且具有靶向性，從而將PMO靶向遞送至mdx小鼠的肌肉。CP05不僅可以將錨定到來自不同細(xì)胞的培養(yǎng)物的外泌體，而且可以錨定到人血清的循環(huán)外泌體。此外，固定化CP05還可以特異性捕獲患者血清中的外泌體。這項(xiàng)研究表明，CD63特異性外泌體錨定肽能夠?qū)崿F(xiàn)直接和有效的修飾、貨物裝載和外泌體的捕獲，從而為外泌體工程化開辟了新的途徑。

   在mdx小鼠模型中系統(tǒng)評(píng)價(jià)CP05-PMO和M12-CP05（EXOPMO＆M12）同時(shí)修飾的外泌體的效用。

   CP05成功地使PMO靶向遞送到了肌肉組織，并發(fā)揮功能。此外，還進(jìn)行了毒性和炎癥指標(biāo)檢測(cè)，結(jié)果證明，修飾的外泌體不僅可高效靶向遞送貨物，而且安全無毒性。該研究將大力促進(jìn)外泌體的診斷與治療應(yīng)用，尤其是外泌體的靶向遞送。

   參考文獻(xiàn)：

   Xianjun Gao, Ning Ran, Xue Dong, Bingfeng Zuo, Rong Yang, Qibing Zhou, Hong M. Moulton, Yiqi Seow and HaiFang Yin. Anchor peptide captures, targets, and loads exosomes of diverse origins for diagnostics and therapy . Science Translational Medicine. 06 Jun 2018: Vol. 10, Issue 444, eaat0195. DOI: 10.1126/scitranslmed.aat0195

文章來源于外泌體資訊網(wǎng)

https://www.exosomemed.com/4709.html