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以γδ T細(xì)胞為基礎(chǔ)的免疫治療在多種腫瘤患者中顯示出良好的安全性和臨床療效。然而，其對(duì)實(shí)體瘤患者的療效仍然有限。腫瘤外泌體能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，但是外泌體對(duì)胃癌微環(huán)境中Vγ9Vδ2 T細(xì)胞功能的影響仍未充分研究，可能是胃癌免疫逃避的一種機(jī)制。

2023年9月30日，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳衛(wèi)昌/石通國(guó)團(tuán)隊(duì)在Cancer letters發(fā)表題為“Gastric cancer derived exosomal THBS1 enhanced Vγ9Vδ2 T-cell function through activating RIG-I-like receptor signaling pathway in a N6-methyladenosine methylation dependent manner”的研究論文（2023 Sep 30:216410）。第一作者為李軍濤，通訊作者為陳衛(wèi)昌、石通國(guó)和古彥錚。

在這項(xiàng)研究中，作者探討了胃癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體THBS1對(duì)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的調(diào)控作用及其分子機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，胃癌細(xì)胞來(lái)源的外泌體THBS1在體外顯著增強(qiáng)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷作用及IFN-γ、TNF-α、穿孔素和顆粒酶B的產(chǎn)生，在體內(nèi)顯著增強(qiáng)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞對(duì)胃癌細(xì)胞的殺傷作用。機(jī)制上，外泌體THBS1能夠調(diào)節(jié)METTL3或IGF2BP2介導(dǎo)的m6A甲基化修飾，進(jìn)一步激活Vγ9Vδ2 T細(xì)胞RIG-I樣受體信號(hào)通路。阻斷RIG-I樣受體信號(hào)通路可以逆轉(zhuǎn)外泌體THBS1對(duì)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞功能的作用。此外，THBS1在胃癌組織中低表達(dá)，并與胃癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。

圖1 胃癌外泌體THBS1通過(guò)m6A甲基化修飾依賴的方式激活RIG-I樣受體信號(hào)通路以調(diào)節(jié)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的功能

隨后作者探討了胃癌患者血漿外泌體和健康志愿者血漿外泌體對(duì)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ和TNF-α的影響。研究結(jié)果顯示，胃癌患者血漿外泌體顯著促進(jìn)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ和TNF-α。

圖2 血漿外泌體影響Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ和TNF-α

為了探討血漿外泌體調(diào)控Vγ9Vδ2 T細(xì)胞功能的機(jī)制，該研究運(yùn)用外泌體蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析胃癌患者和健康志愿者血漿外泌體中的蛋白表達(dá)差異。結(jié)果顯示THBS1蛋白在胃癌患者血漿外泌體中表達(dá)顯著升高，并且與腫瘤免疫密切相關(guān)。此外，THBS1蛋白能夠直接增強(qiáng)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能，并促進(jìn)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表達(dá)IFN-γ和TNF-α。

圖3 外泌體蛋白質(zhì)組學(xué)篩選差異表達(dá)蛋白THBS1

接下來(lái)，該研究通過(guò)慢病毒技術(shù)構(gòu)建THBS1過(guò)表達(dá)/敲低穩(wěn)轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞系，并獲得相應(yīng)的THBS1過(guò)表達(dá)/敲低的外泌體。通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證明外泌體THBS1促進(jìn)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞表達(dá)細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、穿孔素和顆粒酶B。此外，外泌體THBS1在體內(nèi)和體外增強(qiáng)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。

圖4 外泌體THBS1增強(qiáng)了體外Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的細(xì)胞毒性和炎癥因子的產(chǎn)生

圖5 外泌體THBS1增強(qiáng)了Vγ9Vδ2 T細(xì)胞對(duì)GC細(xì)胞的細(xì)胞毒性

為了探究外泌體THBS1調(diào)控Vγ9Vδ2 T細(xì)胞功能的具體機(jī)制，該研究對(duì)不同外泌體處理的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞進(jìn)行了RNA-seq。結(jié)果顯示外泌體THBS1能夠激活Vγ9Vδ2 T細(xì)胞中RIG-I通路，并通過(guò)RIG-I通路調(diào)控Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的功能。

圖6 外泌體THBS1通過(guò)rig-i樣受體信號(hào)通路調(diào)節(jié)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的功能

同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)外泌體THBS1通過(guò)m6A甲基化依賴的方式調(diào)控RIG-I樣受體信號(hào)通路。THBS1能夠與甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3發(fā)生蛋白相互作用，減少m6A甲基化修飾，并最終激活RIG-I樣受體信號(hào)通路。

圖7 外泌體THBS1以m6a依賴的方式激活RIG-I信號(hào)通路

最后，該研究發(fā)現(xiàn)THBS1在胃癌組織中的表達(dá)顯著低于其在癌旁組織中的表達(dá)。THBS1在胃癌組織中的表達(dá)與患者預(yù)后呈正相關(guān)。

圖8 THBS1在胃癌組織中低表達(dá)并與患者不良預(yù)后相關(guān)

總之，該研究為胃癌來(lái)源的外泌體THBS1調(diào)節(jié)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞功能的作用和分子機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。胃癌細(xì)胞外泌體THBS1通過(guò)m6A甲基化依賴的方式激活RIG-I樣受體信號(hào)通路進(jìn)而增強(qiáng)Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的殺傷功能和細(xì)胞因子表達(dá)。靶向外泌體THBS1/m6A/RIG-I信號(hào)軸可能對(duì)基于Vγ9Vδ2 T細(xì)胞的胃癌免疫治療具有重要意義。

參考文獻(xiàn)：

Gastric cancer derived exosomal THBS1 enhanced Vγ9Vδ2 T-cell function through activating RIG-I-like receptor signaling pathway in a N6-methyladenosine methylation dependent manner. Cancer Lett. 2023 Sep 30:216410. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216410.

外泌體資訊網(wǎng) Cancer letters丨蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳衛(wèi)昌/石通國(guó):外泌體THBS1靶向RIG-I通路增強(qiáng)Vγ9Vδ2T細(xì)胞功能