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細胞外小囊泡(sEVs)是由細胞分泌到細胞外空間的非復制性、膜衍生的納米顆粒。它們攜帶生物活性分子，可以調節(jié)受體細胞功能。當從人類心臟祖細胞(CPCs)或心球體衍生細胞(CDCs)中提取時，sEVs具有低免疫原性和心臟保護作用，并表現(xiàn)出促血管生成的能力，因此成為急性心肌梗死(AMI)治療的有吸引力的候選藥物。研究已經證明，由人類CPCs或CDCs分泌的sEVs可以減小AMI模型中的梗死面積并改善心臟功能；然而，在開胸AMI模型中僅在其肌內注射后才表現(xiàn)出益處。由于大多數(shù)AMI患者都接受緊急經皮冠狀動脈介入術(PCI)，因此，基于sEV的治療方法的臨床轉化將需要經皮遞送模式。雖然PCI期間靜脈內注射sEVs對AMI患者來說是合適的，但在豬AMI中的一項先前研究顯示缺乏功效。相反，在恢復期心肌梗死豬模型中，使用NOGA心臟導航系統(tǒng)進行經皮、導管介入的IM遞送CDC-sEVs顯示出前景。

近日，European Heart Journal雜志上發(fā)表一篇文章，在轉化性AMI豬模型中評估了經皮、導管介入的IM和IC CPC-sEVs輸送的可行性、安全性和療效。

經導管介入的臨床級人類心臟祖細胞（CPC）衍生的小型細胞外囊泡（sEV）的冠狀動脈內（IC）輸送可減少豬急性心肌梗死（AMI）的梗死面積并改善左心室射血分數(shù)（LVEF）。

IC sEV處理表現(xiàn)出有益的效果，包括減少瘢痕、改善功能、新生血管生成和抗纖維化作用。相反，IM sEV輸送與早期功能障礙相關，可能是由于針頭損傷。Gallet等人此前評估了CDC衍生的sEV輸送在豬AMI中的應用。他們報告說，在IC sEV輸送后48小時，梗死面積和LVEF沒有影響，而IM sEV輸送是有效的。雖然他們和該研究使用了類似的IC輸送方案和sEV劑量，但由于Gallet等人處理了IC sEV輸送的非常早期效果（48小時），而該研究評估了晚期效果（長達3個月）。重要的是，該研究還表明，sEV可以制造為同種異體、現(xiàn)成、即用、GMP級產品，使其適用于接受PCI治療的AMI患者。該研究有幾個局限性。首先，樣本量很小，需要確認性研究。其次，雖然使用了轉化性AMI模型，但sEV的效果可能因老年患者合并癥而有所不同。第三，在該研究范圍之外，由于轉化性焦點，對心臟sEV攝取、生物分布和作用機制的評估需要在未來的研究中進行。最后，IC sEV輸送的全身效應可能有助于觀察到的益處。待進一步研究驗證后，基于導管的臨床級CPC-sEVs IC輸送可能需要在AMI患者中進行1期臨床評估。

小細胞外囊泡的生產

從一位年齡為83歲的男性患者（接受主動脈瓣手術）的右心房附屬組織中建立了CPC主細胞庫。該方法已獲得機構倫理委員會（IEC）的批準。使用符合GMP的方法，通過切向流過濾從CPC培養(yǎng)基中分離出sEV，并將其存儲在-80°C下。質量控制包括納米顆粒跟蹤分析和sEV標記分析。通過Western blotting檢測了sEV標記CD63、CD81、TSG101和syntenin-1；葡萄糖調節(jié)蛋白-94（GRP94）用作sEV制備中殘留細胞質成分的標記。

心肌內小細胞外囊泡和冠狀動脈內小細胞外囊泡遞送研究

在17頭體重為29.6±0.8公斤的豬中，對其進行了閉合胸腔、90分鐘中左前降支(LAD)球囊阻塞、缺血再灌注AMI誘導。在再灌注后15分鐘內，動物接受了IM sEVs [n = 6，11 mg (≈10 × 1011顆粒)在3 mL Plasma-Lyte A中，每次10次300 µL注射]使用NOGA系統(tǒng)或IC sEVs [n = 6; 22 mg (≈20 × 1011顆粒)在20 mL Plasma-Lyte A中]或溶劑(n = 5, 對照組)選擇性地注入LAD，速度為80 mL/h，持續(xù)15分鐘。治療后基線、2-3天和1個月進行了心臟磁共振成像(cMRI)檢查。

參考文獻：

Emmert MY, Burrello J, Wolint P, Hilbe M, Andriolo G, Balbi C, Provasi E, Turchetto L, Radrizzani M, Nazari-Shafti TZ, Cesarovic N, Neuber S, Falk V, Hoerstrup SP, Hemetsberger R, Gyöngyösi M, Barile L, Vassalli G. Intracoronary delivery of extracellular vesicles from human cardiac progenitor cells reduces infarct size in porcine acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2023 Oct 3:ehad636. doi: 10.1093/eurheartj/ehad636. Epub ahead of print. PMID: 37787585.

外泌體資訊網(wǎng) Eur Heart J：冠狀動脈內遞送人心臟祖細胞EVs可減少豬急性心肌梗死的梗死面積