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口服遞送蛋白質(zhì)治療相關(guān)疾病一直是科學(xué)難題，近日，天津大學(xué)化工學(xué)院張育淼團隊于Small在線發(fā)表了題為“Orally-Delivered, Cytokine-Engineered Extracellular Vesicles for Targeted Treatment of Inflammatory Bowel Disease”的研究論文（2023 Sep 20;e2304023），報道了一種口服遞送蛋白質(zhì)的策略。

克羅恩?。?/span>Crohn's disease）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis）統(tǒng)稱為炎癥性腸?。?/span>IBD），是一系列慢性、復(fù)發(fā)性的炎癥性疾病，給全球醫(yī)療保健帶來沉重負擔(dān)，影響著全球數(shù)百萬人。傳統(tǒng)治療 IBD的藥物往往不能充分控制 IBD 癥狀，并且對免疫系統(tǒng)的非特異性影響以及副作用限制了它們在臨床上的廣泛應(yīng)用。基于蛋白質(zhì)的療法因其生物選擇性高而成為潛在的治療方法。其中，IL-10 是一種強大的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，具有很強的抗炎、抗氧化和組織再生特性。然而，IL-10的血清半衰期較短，在血液循環(huán)中穩(wěn)定性差，并且可能會激活白細胞，導(dǎo)致全身注射 IL-10 后對患者造成副作用并影響療效。此外，口服給藥途徑因患者依從性高而備受青睞，因此口服IL-10治療IBD的新方法具有廣闊的應(yīng)用前景，但面臨諸多挑戰(zhàn)，例如如何在腸胃道和患病部位保持蛋白的活性，以及如何在靶細胞附近富集治療蛋白。因此，需要開發(fā)智能的口服蛋白質(zhì)制劑來有效保護和遞送蛋白質(zhì)藥物，使其能夠在胃腸道內(nèi)保持穩(wěn)定性并且靶向特定細胞。

細胞外囊泡(EVs)，包括外泌體和微囊泡，可將不同類型的功能分子，包括核酸和蛋白質(zhì)，運輸?shù)竭h端或附近的細胞，以介導(dǎo)細胞間的通信。由于能夠攜帶和轉(zhuǎn)移生物活性分子，EVs被認為是一種傳遞藥物的多功能載體。與現(xiàn)有的輸送系統(tǒng)相比，EVs是一種非免疫原性和自然來源的納米囊泡，允許它們逃避吞噬，保護其運載藥物免受酶和酸性降解，從而延長治療藥物的半衰期。

同時，前期的報道證明殼聚糖/海藻酸鈉水凝膠可以起到胃腸道保護的作用，同時其也是一種優(yōu)秀的結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)。當(dāng)水凝膠中海藻酸鹽和殼聚糖比例為 7/3 (wt/wt)，該水凝膠會在炎癥狀態(tài)結(jié)腸部位處崩解，從而在結(jié)腸病變部位釋放治療材料以產(chǎn)生更好的治療效果。

圖1：口服Gal-IL10-EVs(C/A)治療IBD的效果示意圖

鑒于此，該團隊開發(fā)出了一種用于口服靶向治療 IBD 的蛋白遞送納米平臺（稱之為Gal-IL10-EVs（C/A））。用基因工程的方法設(shè)計含有IL-10基因的質(zhì)粒并轉(zhuǎn)染細菌，使其分泌含有IL-10蛋白的EVs，并用具有靶向巨噬細胞功能的半乳糖修飾EVs，用殼聚糖/海藻酸鹽水凝膠包覆。Gal-IL10-EVs（C/A）涂層可在結(jié)腸患病處塌陷并釋放Gal-IL10-EVs。半乳糖和細胞外囊泡的存在使 IL-10 可以通過半乳糖受體靶向炎癥巨噬細胞。體外研究表明，Gal-IL10-EVs具有強大的抗氧化和抗炎特性（圖2）。

 圖2：Gal-IL10-EVs體外抗炎特性

體內(nèi)研究結(jié)果表明，Gal-IL10-EVs（C/A）可減輕體重減輕、結(jié)腸長度縮短、結(jié)腸組織受損和促炎因子分泌增加等IBD 癥狀（圖3）。

圖3：口服Gal-IL10-EVs（C/A）對IBD的體內(nèi)治療效果

綜上所述，Gal-IL10-EVs（C/A）是一種新型的治療 IBD 的口服蛋白遞送系統(tǒng)，該方法可應(yīng)用于其他口服蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)。