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         膠質(zhì)母細胞瘤（Glioblastoma，GBM），是起源于大腦的最具侵襲性和最常見的癌癥類型。膠質(zhì)母細胞瘤通常侵襲性很強，生長到周圍的腦組織中。當腫瘤開始對大腦施加過多壓力時，可能會出現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐和/或嗜睡等體征和癥狀，癥狀通常會迅速惡化，并可能進展為失去知覺。大多數(shù)膠質(zhì)母細胞瘤病例的病因尚不清楚。危險因素包括遺傳性疾病，如神經(jīng)纖維瘤病和 Li-Fraumeni 綜合征，以及既往放射治療。

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         因為腫瘤通常發(fā)生在手術(shù)切除的難度或危險性太強的區(qū)域，而且大多數(shù)藥物治療藥物無法以足夠的數(shù)量穿過血腦屏障來阻止腫瘤生長。此外，雖然基于立體定向放射外科的方法已被證明可有效消融 MRI 和其他神經(jīng)影像學(xué)可見的各種腦腫瘤，但轉(zhuǎn)移性腦癌的復(fù)發(fā)率很高，GBM 復(fù)發(fā)似乎是不可避免的；這也導(dǎo)致 GBM 的總體生存期短，診斷后的典型生存期為10-13個月，不到5-10%的患者存活時間超過 5 年。如果不進行治療，生存期通常為3個月。此外，因腫瘤導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙、生活質(zhì)量下降對患者及家屬帶來毀滅性打擊。

         近些年來，有研究發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的大量浸潤和腫瘤代謝的異常改變，是膠質(zhì)母細胞瘤的兩個關(guān)鍵特征。

         來自美國西北大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，乳酸脫氫酶 LDHA 調(diào)控了膠質(zhì)母細胞瘤的代謝重編程和腫瘤-巨噬細胞共生，巨噬細胞來源的細胞外囊泡（EVs）促進了膠質(zhì)母細胞瘤細胞糖酵解、生長和存活。通過在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型、臨床患者腫瘤和血漿樣本的驗證，研究人員證明 LDHA 及其下游信號作為膠質(zhì)母細胞瘤的有望治療靶點。相關(guān)內(nèi)容以“Lactate dehydrogenase A regulates tumor-macrophage symbiosis to promote glioblastoma progression”為題發(fā)表在國際頂級綜合性學(xué)術(shù)期刊 Nature Communications 上。

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         越來越多的人意識到，膠質(zhì)母細胞瘤細胞的信號傳導(dǎo)不僅影響著腫瘤細胞生物學(xué)，還調(diào)節(jié)著腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞（例如招募和激活），從而誘導(dǎo)腫瘤-免疫細胞共生相互作用。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤相關(guān)巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞（TAMs）是最大和最突出的免疫細胞群體，占膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤體積中總活細胞的50%。最近的研究表明，膠質(zhì)母細胞瘤細胞中 PTEN- 是肽相關(guān)蛋白1（YAP1）-溶氧酶（LOX）信號，以及膠質(zhì)母細胞瘤干細胞（GSCs）中的 CLOCK-olfactomedin like3-legumain 和組織因子途徑抑制因子2信號是巨噬細胞和小膠質(zhì)細胞浸潤的關(guān)鍵驅(qū)動因素，進而促進了膠質(zhì)母細胞瘤的生長和免疫抑制。這些研究確定癌細胞和腫瘤微環(huán)境之間共生相互作用的關(guān)鍵信號，從而誘導(dǎo)膠質(zhì)母細胞瘤發(fā)生一個有利于腫瘤和免疫抑制的環(huán)境。

         代謝重編程使腫瘤細胞生長和增殖成為可能，這被認為是癌癥的一個突出特征。有趣的是，最近的研究表明，腫瘤細胞中的代謝重編程（如對葡萄糖、脂質(zhì)、色氨酸和NAD+代謝的調(diào)節(jié)）通過抑制淋巴細胞和招募免疫抑制性髓樣細胞（包括巨噬細胞）來逃避抗腫瘤免疫。這些發(fā)現(xiàn)的重要性日益凸顯，因為髓樣細胞（例如巨噬細胞）、淋巴細胞和膠質(zhì)母細胞瘤細胞及其共生相互作用對于影響腫瘤生長和免疫治療耐藥性至關(guān)重要。

         由于腫瘤代謝功能的重要性，已經(jīng)提出了大量的藥理工具來針對腫瘤微環(huán)境的共生相互作用，并在膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型中進行靶向。然而，仍然存在一些挑戰(zhàn)，例如血腦屏障限制了藥物輸送進入膠質(zhì)母細胞瘤微環(huán)境。這導(dǎo)致在將臨床前研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用方面存在困難。因此，這些見解促使我們對代謝和穿透血腦屏障的小分子化合物進行篩選，以可能抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞誘導(dǎo)的巨噬細胞浸潤。在這個篩選中，乳酸脫氫酶（LDH）抑制劑司提戊醇（stiripentol）脫穎而出。

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         LDH 是葡萄糖代謝中的關(guān)鍵參與者，調(diào)節(jié)丙酮酸和乳酸之間的轉(zhuǎn)化。LDH 由兩個主要亞基組成（LDHA和LDHB），其中 LDHA 在缺氧條件下將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸，而 LDHB 在氧氣存在時有利于乳酸轉(zhuǎn)化為丙酮酸。然而，大多數(shù)癌細胞利用有氧糖酵解（也稱為“瓦爾伯格效應(yīng)”）即使在氧氣存在時也保持它們的腫瘤潛能，并產(chǎn)生高水平的乳酸。越來越多的證據(jù)表明，LDHA 介導(dǎo)的糖酵解促進了膠質(zhì)母細胞瘤細胞的增殖和存活，并導(dǎo)致放療和化療的耐藥性。然而，免疫細胞與膠質(zhì)母細胞瘤中 LDHA 介導(dǎo)的腫瘤糖酵解之間的潛在聯(lián)系尚未確定。

         在這項研究中，研究人員闡明了膠質(zhì)母細胞瘤細胞 LDHA 在促進巨噬細胞浸潤腫瘤微環(huán)境（TME）中的關(guān)鍵作用和分子機制。通過篩選一系列代謝小分子化合物，研究發(fā)現(xiàn)抑制膠質(zhì)母細胞瘤細胞糖酵解會影響巨噬細胞遷移，而乳酸脫氫酶抑制劑 stiripentol 成為最佳選擇，可以抑制這一過程。聯(lián)合分析和功能研究表明，乳酸脫氫酶A（LDHA）導(dǎo)向的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）途徑在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中激活是 YAP/STAT3 轉(zhuǎn)錄共激活劑，以上調(diào) CCL2 和 CCL7，這些因子將巨噬細胞引入腫瘤微環(huán)境。

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         此外，該研究揭示了一種新的機制，即 TAM 一旦被募集，就會產(chǎn)生含有 LDHA 的 EVs，這些囊泡會被膠質(zhì)母細胞瘤細胞吸收，促進其糖酵解、增殖和存活。腫瘤細胞和 TAM 之間的這種相互關(guān)系形成了一個正反饋回路，加劇了腫瘤的進展。

         膠質(zhì)母細胞瘤小鼠模型的臨床前試驗證實了這些發(fā)現(xiàn)，表明 LDHA 抑制顯著抑制腫瘤生長和巨噬細胞浸潤，延長了生存期。使用患者腫瘤和血漿樣本進行的臨床驗證證實，LDHA–YAP1/STAT3–CCL2/CCC7 信號軸與巨噬細胞密度呈正相關(guān)，有可能成為膠質(zhì)母細胞瘤的診斷生物標志物。

         這項研究強調(diào)了靶向 LDHA 介導(dǎo)的腫瘤-巨噬細胞共生的治療潛力，為對抗膠質(zhì)母細胞瘤提供了一種新的方法，還可能影響以免疫細胞浸潤和代謝重編程為特征的其他癌癥的免疫療法設(shè)計。