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導(dǎo)讀：近日，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Andy J. Minn教授在國(guó)際著名期刊Cell雜志發(fā)表文章，報(bào)道了基質(zhì)細(xì)胞釋放包含RNA的外泌體，其以無(wú)蛋白結(jié)合的形式驅(qū)動(dòng)受體乳腺癌細(xì)胞中的抗病毒信號(hào)，最終導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)以及耐藥性。腫瘤領(lǐng)域及外泌體領(lǐng)域大牛、康奈爾大學(xué)教授David Lyden在同期針對(duì)該研究發(fā)表了Leading Edge的Preview。

RN7SL1 RNA

基質(zhì)成纖維細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的相互作用產(chǎn)生癌癥進(jìn)展、抗藥性和炎癥反應(yīng)的信號(hào)。盡管作為模式識(shí)別受體（PRRs）的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的內(nèi)源性RNA可能代表一種這樣的信號(hào)，但這些RNA在非病理狀況下的作用尚未被認(rèn)知。來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究表明，乳腺癌細(xì)胞觸發(fā)基質(zhì)細(xì)胞NOTCH-MYC信號(hào)通路導(dǎo)致POL3驅(qū)動(dòng)的RN7SL1增加。RN7SL1是一種通常被RNA結(jié)合蛋白SRP9/14結(jié)合的內(nèi)源性RNA。RN7SL1的這種增??加改變了其與SRP9/14之間的化學(xué)計(jì)量比例，并在基質(zhì)外泌體中產(chǎn)生非屏蔽的RN7SL1（小編注：SRP9/14結(jié)合時(shí)被稱為shielded RN7SL1，被屏蔽的RN7SL1；無(wú)SRP9/14結(jié)合時(shí)被稱為unshielded RN7SL1，非屏蔽的RN7SL1）。在外泌體轉(zhuǎn)移到免疫細(xì)胞后，非屏蔽的RN7SL1觸發(fā)炎癥反應(yīng)；轉(zhuǎn)移到乳腺癌細(xì)胞后，非屏蔽RN7SL1激活PRR RIG-1以增強(qiáng)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和治療抗性。通過(guò)來(lái)自患者腫瘤和血液的證據(jù)證實(shí)，通過(guò)部署RNA DAMPs激活基質(zhì)細(xì)胞與非屏蔽RNA的調(diào)控協(xié)同促進(jìn)癌癥侵襲性特征。

腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用增加了基質(zhì)細(xì)胞外泌體中非屏蔽RN7SL1的含量從而促進(jìn)炎癥、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移（A）異型腫瘤間質(zhì)相互作用誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞亞型中的干擾素刺激基因（ISG）（稱為ISG反應(yīng)器，ISG-R）。癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞接觸和乳腺癌NOTCH3和基質(zhì)JAG1接合增加外泌體產(chǎn)生并觸發(fā)基質(zhì)NOTCH1-MYC活化。腫瘤細(xì)胞是否也釋放可溶性因子和外泌體進(jìn)一步加強(qiáng)相互通訊仍有待確定。基質(zhì)NOTCH1-MYC信號(hào)傳導(dǎo)增加RNA聚合酶III（POL3）轉(zhuǎn)錄活性，因此增加RN7SL1。RN7SL1水平增加，而SRP9和SRP14沒(méi)有等比例增加，因此非屏蔽的RN7SL1顯著增加。非屏蔽RN7SL1被釋放在基質(zhì)外泌體中并轉(zhuǎn)移到ISG-R乳腺癌細(xì)胞中，激活模式識(shí)別受體（PRR）RIG-1，導(dǎo)致STAT1激活和ISG誘導(dǎo)。非屏蔽的外泌體核糖核酸RN7SL1也激活骨髓/樹突細(xì)胞，誘導(dǎo)CD40、CD86、PDL1和MHCII表達(dá)。非屏蔽的外泌體RN7SL1和RIG-1激活促進(jìn)原發(fā)性腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。有趣的是，病毒顆粒含有內(nèi)源性非病毒RNA，包括RN7SL1，而不是以類似于乳腺癌外泌體的方式激活RIG-1的SRP。（B）ISG無(wú)應(yīng)答者（ISG-NR）乳腺癌細(xì)胞不能增強(qiáng)基質(zhì)外泌體轉(zhuǎn)移并在腫瘤間質(zhì)相互作用時(shí)誘導(dǎo)ISG。ISG-NRs不增加基質(zhì)RN7SL1轉(zhuǎn)錄或基質(zhì)外泌體產(chǎn)生。通過(guò)SRP9和SRP14結(jié)合RN7SL1可抑制RIG-1激活和ISG誘導(dǎo)。

Highlights

胞質(zhì)RNA被RNA結(jié)合蛋白屏蔽從而抑制RIG-I的識(shí)別腫瘤成纖維細(xì)胞中NOTCH-MYC信號(hào)通路促進(jìn)非屏蔽的RN7SL1 RNA通過(guò)外泌體釋放外泌體中的非屏蔽RN7SL1作為DAMP 激活乳腺癌的RIG-IRNA的非屏蔽與基質(zhì)激活協(xié)同促進(jìn)炎癥和腫瘤進(jìn)展。

該研究通過(guò)測(cè)試癌癥患者的血液發(fā)現(xiàn)外泌體內(nèi)存在非屏蔽的RN7SL1，因此或許能通過(guò)檢測(cè)外泌體非屏蔽RN7SL1鑒定癌癥侵襲性更強(qiáng)的患者。另一方面，現(xiàn)在已經(jīng)知道這種非屏蔽的RNA如何產(chǎn)生如何發(fā)揮作用，基于此，或可尋找潛在的治療靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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http://www.exosome.com.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=1669&page=1&extra=&_dsign=1031aeed

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