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在過去十年中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包括凋亡小體、微泡和外泌體在內(nèi)的細胞外囊泡（EVs）已成為正常生理和病理狀況下細胞間細胞通訊中的重要參與者。EVs封裝并傳送到相鄰或進一步傳輸?shù)礁h的細胞的各種生物活性分子，在靶細胞中它們可誘導(dǎo)各種信號級聯(lián)。傳遞給靶細胞的信息取決于EV的組成，這是由EV生物發(fā)生期間的起源細胞和周圍的微環(huán)境決定。在其在生物反應(yīng)調(diào)節(jié)中的多方面作用中，EVs在血管發(fā)育、生長和成熟中的參與已被廣泛記錄，并且它們在再生醫(yī)學(xué)或血管生成相關(guān)疾病中的潛在治療應(yīng)用越來越受到關(guān)注。衍生自各種細胞類型的EV具有向內(nèi)皮細胞遞送復(fù)雜信息并誘導(dǎo)促血管生成或抗血管生成信號傳導(dǎo)的潛力。作為動態(tài)系統(tǒng)，為了應(yīng)對微環(huán)境的變化，EV適應(yīng)其貨物組成以微調(diào)血管形成過程。該綜述回顧了目前關(guān)于來自各種細胞起源的微泡和外泌體在血管生成中的作用的知識，特別強調(diào)了基礎(chǔ)機制，并討論了其治療應(yīng)用的主要挑戰(zhàn)和先決條件。

主要內(nèi)容包括，EV的形成、分子特征、參與細胞間交流與靶細胞的相互作用；內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮克隆形成細胞、間充質(zhì)干細胞、血小板、白血球、紅細胞等細胞來源的EV與血管新生的關(guān)系；基于EV的促血管新生治療應(yīng)用、EV生產(chǎn)過程中的細胞來源與培養(yǎng)條件選擇、EV的濃度、純度、體內(nèi)給予EV后的去向分布等。

表 1：Exosomes、Microvesicles和Apoptotic Bodies的主要特征比較

表 2：細胞外膜泡參與血管新生調(diào)節(jié)的主要機制

圖 1. 內(nèi)皮細胞（EC）衍生的細胞外囊泡（EV）調(diào)節(jié)血管發(fā)生的機制。 EC釋放富含miRNA（如miR-214和miR-126）的EV，轉(zhuǎn)移到受體EC并誘導(dǎo)促血管生成信號。EV包含功能性基質(zhì)金屬蛋白酶，其通過細胞外基質(zhì)組分的降解促進血管發(fā)生。Dll4被EV轉(zhuǎn)移到EC，并誘導(dǎo)Notch受體內(nèi)化和尖端細胞（tip cell）形成。EV表面攜帶有與β1整合素相互作用并誘導(dǎo)Rac1-ERK1/2-ETS1信號傳導(dǎo)的組織因子，導(dǎo)致CCL2的分泌增加。EVs運輸復(fù)雜的uPA/uPAR，其通過纖溶酶產(chǎn)生刺激血管生成。存在于EV表面上的磷脂酰絲氨酸與CD36相互作用并誘導(dǎo)Fyn激酶信號傳導(dǎo)，其導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加和血管發(fā)生的抑制。

圖2. MSC衍生的細胞外囊泡（EV）調(diào)節(jié)血管發(fā)生的機制。為了應(yīng)對缺氧，間充質(zhì)干/基質(zhì)細胞釋放含有活性pSTAT3和核因子（NF）-κB途徑相關(guān)蛋白的EV，其轉(zhuǎn)移到受體內(nèi)皮細胞（EC）并促進促血管發(fā)生蛋白的轉(zhuǎn)錄。EV含有并轉(zhuǎn)移到EC中的幾種生長因子包括PDGF、FGF、EGF、VEGF、SCF和c-kit。Wnt存在于EV中并且通過與其受體的相互作用，促進參與血管生成的幾個分子的轉(zhuǎn)錄。EVs通過轉(zhuǎn)移各種miRNA來刺激血管形成。其中，miR-31通過抑制HIF-1α抑制因子起作用，miR-125通過抑制Delta-like 4（Dll4）促進尖端細胞（tip cell）的特化。

圖3. 血小板衍生的細胞外膜泡（EV）調(diào)節(jié)血管發(fā)生的機制。血小板衍生的EV含有誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞（EC）中的促血管生成信號傳導(dǎo)的各種生長因子和趨化因子。存在于EV表面的磷酸肌醇磷酸（S1P1）誘導(dǎo)PI3K活化，并與VEGF和bFGF一起促進血管生成。血小板釋放的EV通過增加其膜分子和可溶性因子的表達來刺激循環(huán)血管生成細胞的促血管生成潛力。通過轉(zhuǎn)移NADPH氧化酶的p22phox和gp91亞基并增加EC中的氧化應(yīng)激，血小板衍生的EV可以抑制血管生成。

表3. 細胞外膜泡的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、脂質(zhì)組的分析

參考文獻：

Todorova, D., et al. (2017). "Extracellular Vesicles in Angiogenesis." Circ Res 120(10): 1658-1673. IF=11.551

文獻下載：http://www.exosome.com.cn/thread-1562-1-1.html?_dsign=e6a7a821

文章來源于外泌體資訊網(wǎng)