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   ?一項研究表明，靶向神經(jīng)細胞生長相關(guān)蛋白質(zhì)受體的 microRNA 分子可改善Rett 綜合征小鼠模型的行為和運動功能。

   這些分子由被稱為外泌體的微小囊泡攜帶并運輸。這些外泌體源自人類泌尿系統(tǒng)干細胞。研究人員說，這些發(fā)現(xiàn)支持進一步發(fā)展這種策略，改善 Rett 患者的大腦功能和運動。他們的這項研究的題目為”人尿液來源的干細胞外泌體 miR-21-5p 通過 EPha4/TEK 促進神經(jīng)發(fā)生并減輕 Rett 綜合征”(Human urine-derived stemcell-derived exosomal miR-21-5p promotes neurogenesis to attenuate Rettsyndrome via the EPha4/TEK axis.)，發(fā)表在了LaboratoryInvestigation雜志上。

   Rett 綜合征主要由影響大腦的 MECP2 基因突變引起，導(dǎo)致認知、感覺、情緒和運動障礙，以及呼吸、心臟和消化困難。

   編碼MeCP2 蛋白的基因是調(diào)節(jié)大腦發(fā)育和功能中起關(guān)鍵作用的基因。MeCP2 調(diào)節(jié)微小 RNA (miRNA) 的表達及產(chǎn)生，miRNA 是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的 RNA 短片段，對神經(jīng)細胞（或神經(jīng)元）的生長至關(guān)重要。

   外泌體是細胞分泌的小囊泡，可運輸?shù)鞍踪|(zhì)、脂肪、RNA 和 miRNA，影響其他細胞的功能。研究表明，來自泌尿系統(tǒng)干細胞或尿源性干細胞 (USC)的外泌體攜帶 miRNA 可以誘導(dǎo)神經(jīng)細胞生長和腦損傷的恢復(fù)。比如，一種名為 miR-21-5p 的 miRNA 靶向 Eph 受體 A4 (EphA4) 的功能，該功能已知可調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞生長。

   在這項研究中，使用 Rett 小鼠模型來檢測攜帶 miR-21-5p 的 USC 外泌體（USC-Exos）對神經(jīng)系統(tǒng) Eph 受體的影響。這些實驗是由吉林大學(xué)第二醫(yī)院兒科宋星宇課題組的研究人員完成的。

   USCs 是從新鮮的人類尿液中分離出來的，然后提取外泌體并與神經(jīng)干細胞一起培養(yǎng)。神經(jīng)干細胞是從正常小鼠的胚胎以及導(dǎo)致Rett 樣疾病的突變胚胎中分離出來的神經(jīng)干細胞。

   共同孵育后，與未用外泌體處理的細胞相比，USC-Exos 被內(nèi)化到神經(jīng)干細胞，并促進了 Rett 干細胞向神經(jīng)元的分化。

   接下來，該研究團隊證實，相對于正常細胞，Rett 組的 Epha4 表達增加。研究團隊將 Rett 組細胞與 USC-Exos 孵育后，EPha4表達降低并再次促進分化，這表明 USC-Exos 誘導(dǎo)的 Rett 神經(jīng)干細胞分化可能部分是由于抑制了 EPha4。

   研究人員隨后將 miR-21-5p 包裝到 USC-Exos中，并證明 miR-21-5p 的表達和 Rett 神經(jīng)干細胞中 EPha4 的阻斷。此外，攜帶有 miR-21-5p 的 USC-Exos 也促進神經(jīng)元干細胞分化。

   “因此，通過外泌體轉(zhuǎn)移并靶向 EPha4 的 miR-21-5p 是促進神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元轉(zhuǎn)化的機制之一。”研究人員補充道。

   基于這些實驗，他們研究了外泌體在 Rett 小鼠模型中的作用。USC-Exos 被注射到小鼠體內(nèi)并進入大腦。與對照相比，證實了 miR-21-5p 表達增加以及 Eha4 表達降低。

   最后，研究人員評估了用含有 miR-21-5p 的外泌體處理的 Rett 和對照小鼠的行為和運動功能能力。在未經(jīng)治療的 Rett 小鼠中，與對照小鼠相比，儲存食物的能力顯著降低。當用 USC-Exos 治療時，這種能力在 Rett 小鼠中得到了增強。添加阻斷 miR-21-5p 作用的分子后，經(jīng)處理的 Rett 小鼠的食物儲存能力降低，而在處理和未處理的小鼠之間沒有發(fā)現(xiàn)筑巢能力的差異。

   與對照組相比，未經(jīng)治療的 Rett 小鼠的抓握力較低，但在外泌體給藥后有所改善。miR-21-5p 阻斷劑抑制了這種改善。研究人員使用了莫里斯水迷宮實驗，小鼠被放置在一個大的圓形水池中，并從水中逃到一個隱藏的平臺上。與對照組相比，Rett 小鼠找到平臺的時間增加，而用外泌體處理的 Rett 小鼠的時間縮短。與接受治療的小鼠相比，miR-21-5p 阻斷劑增加了逃逸時間。所有小鼠的空間搜索能力不受治療的影響。

   “因此，由于Rett 小鼠的行為、運動協(xié)調(diào)和認知功能顯著降低，用人類 USC 衍生的外泌體 miR-21-5p 可以治療并改善這些行為。”研究人員寫道。

   總而言之，這項研究表明來自 USC 的外泌體 miR-21-5p 通過調(diào)節(jié) EphA4 促進早期神經(jīng)發(fā)生，并強調(diào)了潛在的基于 USC 衍生的外泌體用于治療 Rett 綜合癥。? 

   參考文獻：

   1. Human urine-derived stem cell-derived exosomal miR-21-5p promotes neurogenesis to attenuate Rett syndrome via the EPha4/TEK axis. Lab Invest 101(7):824-836.

2.https://rettsyndromenews.com/2021/06/30/microrna-improve-behavior-motor-function-rett-mouse-model-study/

   外泌體資訊網(wǎng) https://www.exosomemed.com/8889.html