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   胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，是胰腺癌中最主要的類型，其發(fā)病隱蔽，進(jìn)展迅速，死亡率高，預(yù)后極差，由于其惡性程度高目前的外科手術(shù)或化療等治療手段效果不佳，因此迫切需要有效的新療法出現(xiàn)。

   RAS突變（圖源網(wǎng)絡(luò)）

   PDAC的一個(gè)特點(diǎn)是經(jīng)常出現(xiàn)GTP酶KRAS的突變，并且這些突變能夠有助于腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。在基因修飾的實(shí)驗(yàn)小鼠模型中降低KRAS基因表達(dá)能夠抑制腫瘤進(jìn)展。然而，想通過靶向KRAS治療腫瘤，但直接并特異性地靶向這些RAS家族蛋白目前仍然是比較困難的。

   在先前的研究中，使用納米顆粒通過RNA干擾（RNAi）的方法靶向野生型Kras或下游效應(yīng)基因，在肺癌和結(jié)腸直腸癌模型中能夠影響腫瘤負(fù)荷。在此前，想要通過RNAi靶向癌基因KRAS，在異種胰腺癌移植模型中通過直接電穿孔或生物聚合物是很難進(jìn)行遞送的，尤其是很難將RNAi有效遞送至非肝的實(shí)體器官，其中特別是胰腺，所以靶向KRAS的RNAi的遞送仍然是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。雖然脂質(zhì)體和納米粒子的出現(xiàn)為基于病毒遞送系統(tǒng)的RNAi遞送提供了一些優(yōu)勢(shì)，但是已經(jīng)表現(xiàn)出來這些方法的效率低下以及容易被循環(huán)系統(tǒng)清除的現(xiàn)象。

   在這項(xiàng)研究中，來自美國(guó)MD安德森癌癥中心的研究人員探討了外泌體是否可以作為RNAi的有效載體的可能性。外泌體是一種具有脂質(zhì)雙層膜的納米尺寸的細(xì)胞外囊泡（40-150nm），其能夠被所有細(xì)胞釋放并有效進(jìn)入其他細(xì)胞。與脂質(zhì)體和其他合成藥物納米顆粒載體不同，外泌體含有可能增強(qiáng)內(nèi)吞作用的跨膜和膜錨定蛋白，從而促進(jìn)其內(nèi)容物的遞送。CD47是外泌體蛋白質(zhì)之一，是一個(gè)廣泛表達(dá)的整合素相關(guān)跨膜蛋白，其部分功能可以保護(hù)細(xì)胞免受吞噬作用。CD47是信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα，也稱為CD172a）的配體，CD47-SIRPα間的結(jié)合能夠發(fā)出“不要吃我”的信號(hào)，從而抑制吞噬作用。癌基因RAS能夠促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖，增強(qiáng)胞飲作用從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞攝取外泌體。合成納米顆粒對(duì)細(xì)胞有一定毒性作用，但使用外泌體能夠最小化對(duì)細(xì)胞的毒性。研究人員發(fā)現(xiàn)，CD47和癌基因KRAS驅(qū)動(dòng)的胞飲作用都會(huì)抑制外泌體被循環(huán)系統(tǒng)的清除，并增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞對(duì)外泌體的特異性。所以，外泌體的這種特性增強(qiáng)了它們通過遞送RNAi來特異性靶向胰腺癌中的KRAS的能力，并且使用外泌體作為單一靶向劑顯著改善了所有實(shí)驗(yàn)PDAC小鼠模型的總生存期。

   圖1：CD47能顯著抑制外泌體被血液的清除

   圖2：小鼠模型里利用外泌體裝載敲低KRAS的shRNA，顯著抑制胰腺癌的增殖

   圖3：小鼠模型里，CD47有效增強(qiáng)裝載RNAi的外泌體的治療效果

   總而言之，KRAS的突變是胰腺癌的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，是一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。外泌體是由所有細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外囊泡，并且天然存在于血液中。與小鼠體循環(huán)里的脂質(zhì)體相比，外泌體更容易在循環(huán)中保存，這是因?yàn)镃D47介導(dǎo)的外泌體能夠避免單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬作用。正常成纖維細(xì)胞樣的間充質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體被工程化，并包裹KRAS G12D突變體的siRNA或shRNA。與脂質(zhì)體相比，工程化的外泌體（稱為iExosomes）能夠靶向KRAS G12D，并且CD47對(duì)其有增強(qiáng)效果。在胰腺癌的多種小鼠模型中，通過iExosomes的治療可以抑制腫瘤，并顯著增加總生存期。研究人員的研究結(jié)果表明使用iExosomes是一種直接和特異性靶向癌基因KRAS的方法，從而治療胰腺癌。

   圖4：iExosomes的治療顯著延長(zhǎng)胰腺癌小鼠模型的總生存期

   參考文獻(xiàn)：Sushrut Kamerkar et al. Exosomes facilitate therapeutic targeting of oncogenic KRAS in pancreatic cancer. Nature, 2017.  doi:10.1038/nature22341

文章來源于外泌體資訊

   文獻(xiàn)下載：http://www.exosome.com.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=1607&extra=page%3D1&_dsign=20b0b9fe