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   纖毛（cilium）是一種細(xì)胞表面比細(xì)胞小5000倍的小倉室，集中了Hedgehog信號傳導(dǎo)、視覺、嗅覺和體重穩(wěn)態(tài)的受體。通過維持其自身的第二信使環(huán)狀A(yù)MP（cAMP）和Ca2+的濃度，纖毛為信號分子提供了獨(dú)特的反應(yīng)條件，這些信號分子在通路激活時(shí)動(dòng)態(tài)進(jìn)入和離開纖毛。例如，Hedgehog通路的激活觸發(fā)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）GPR161的纖毛出口（ciliary exit），導(dǎo)致的纖毛體cAMP水平的降低促進(jìn)隨后的信號傳導(dǎo)步驟。信號依賴性纖毛出口可以延伸到一些光轉(zhuǎn)導(dǎo)分子和GPCR生長抑素受體3（SSTR3）和神經(jīng)肽Y受體2（NPY2R）。然而，這種纖毛出口對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能重要性仍然比較有爭議。

   用于將活化的GPCR從纖毛回收回細(xì)胞的常規(guī)途徑依賴于構(gòu)象傳感器β-arrestin 2和BBSome（一種巴爾得-別德爾綜合征 蛋白復(fù)合體，其與Arf樣的GTP酶會(huì)形成膜包被復(fù)合體Arl6/Bbs3）。同時(shí)，細(xì)胞胞吐作用（ectocytosis）最近被發(fā)現(xiàn)作為單細(xì)胞綠藻衣藻的替代纖毛出口途徑出現(xiàn)。在胞吐作用過程中，纖毛或質(zhì)膜的局部向外彎曲釋放出細(xì)胞外囊泡（EV），稱為ectosome或微囊泡。盡管纖毛胞吐作用可能代表衣藻屬的專用方式，但由于纖毛具有暴露于細(xì)胞外環(huán)境的唯一的膜結(jié)構(gòu)，哺乳動(dòng)物和線蟲EV的分析已經(jīng)檢測到部分在纖毛中發(fā)現(xiàn)的幾種蛋白質(zhì)，特別是多囊腎病（PKD）蛋白纖維細(xì)胞毒素/PKHD1和多囊蛋白-2/PKD2和突起特異性蛋白prominin。然而，EV也可以源自多泡體分泌，并且這種類型的EV（稱為外泌體exosome）可以在與纖毛膜融合從而將蛋白質(zhì)遞送至纖毛。因此與纖毛相關(guān)的膜芽可以分為與纖毛融合的外泌體或從纖毛出芽的ectosomes。鑒于在蠕蟲和哺乳動(dòng)物中纖毛相關(guān)EV的起源的多個(gè)假說，纖毛胞吐作用的進(jìn)化保守性仍有待確定。類似地，纖毛胞吐作用的條件性觸發(fā)和分子機(jī)制以及吞吐之間的相互作用在很大程度上仍是未知的。最后，EV介導(dǎo)的功能范圍仍然是一個(gè)懸而未決的問題。雖然EV最初被認(rèn)為細(xì)胞清理的方式，但EV攜帶信息進(jìn)行細(xì)胞間傳遞的設(shè)想已經(jīng)取代了先前的假設(shè)，比如本研究中纖毛ectosome和纖毛相關(guān)EV的功能。

   信號傳導(dǎo)受體在激活Hedgehog等信號通路后會(huì)從纖毛吐出。來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)激活的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）未能通過BBSome介導(dǎo)通過纖毛回到細(xì)胞時(shí)，這些GPCR在通過ectosome釋放到細(xì)胞外前，會(huì)集中到纖毛膜芽的尖端。出乎意料，肌動(dòng)蛋白actin和肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)劑drebrin和肌球蛋白myosin 6介導(dǎo)從纖毛尖端的ectosome釋放。從纖毛中釋放激活的的信號分子，這種鏡像信號依賴的收回作用（retrieval）、信號依賴的胞吐作用是有選擇性和有效的過程。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，去除GPR161（一個(gè)Hedgehog信號的負(fù)調(diào)節(jié)器）的BBSome的缺失會(huì)有相應(yīng)的胞吐作用的補(bǔ)償，可以在Bbs突變體中進(jìn)行適當(dāng)?shù)腍edgehog信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。在野生型細(xì)胞中，纖毛受體缺乏收回決定因子（retrieval determinants）如參與信號依賴性胞吐作用的NPY2R。研究人員的數(shù)據(jù)顯示，信號依賴的胞吐作用會(huì)調(diào)節(jié)生理和病理背景下的纖毛信號。

   圖：纖毛胞吐作用的特異性特征

   圖：actin網(wǎng)絡(luò)介導(dǎo)纖毛的胞吐釋放細(xì)胞外囊泡

   參考文獻(xiàn)：Nager et al., An Actin Network Dispatches Ciliary GPCRs into Extracellular Vesicles to Modulate Signaling, Cell (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.036

   文章來源于外泌體之家

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