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卵巢癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位，死亡率居婦科惡性腫瘤之首。卵巢癌組織學類型多樣，超過90％的卵巢惡性腫瘤為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）。由于早期沒有典型癥狀，缺乏高效的篩查手段，早期診斷困難，約75%的患者就診時處于晚期，多數(shù)已存在腫瘤的廣泛擴散和轉移?；熌退幨峭砥诼殉舶┗颊哳A后不良的主要因素。腫瘤干細胞與化療耐藥密切相關。耐藥性腫瘤細胞可通過分泌胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）攜帶蛋白質、核酸等傳遞腫瘤抗藥性給受體細胞，使敏感性腫瘤細胞產(chǎn)生耐藥。

近日，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院宋詠梅教授、孫力教授團隊研究發(fā)現(xiàn)在耐藥EOC細胞分泌EVs，通過胞間遞送miR-6836將耐藥性傳遞給敏感的EOC細胞。相關研究成果以“Extracellular vesicles carrying miR-6836 derived from resistant tumor cells transfer cisplatin resistance of epithelial ovarian cancer via DLG2-YAP1 signaling pathway”為題在International Journal of Biological Sciences雜志上發(fā)表（DOI：10.7150/ijbs.83264）。

該研究利用miRNA芯片和轉錄組測序篩選到在EOC化療耐藥患者組織中高表達、且與干性相關的miRNA：miR-6836。通過臨床隊列中收集的EOC患者組織及血液樣本，驗證了miR-6836在耐藥EOC患者組織及EOC患者血中高表達。在體外通過腫瘤干細胞成球模型，明確miR-6836具有促進EOC細胞干性的能力（圖1）。

圖1 miR-6836與CSC的干性及EOC患者的化療耐藥相關

其次，在功能上，發(fā)現(xiàn)miR-6836在體外促進EOC細胞順鉑耐藥、增殖、克隆形成以及侵襲遷移等惡性表型（圖2）；通過干性致瘤、皮下成瘤、腹腔注射等小鼠模型，證實miR-6836可在體內促進EOC細胞干性、增殖及腹腔轉移（圖3）。

 圖2 miR-6836在體外誘導EOC細胞順鉑耐藥

 圖3 miR-6836在體內誘導EOC細胞的干性、增殖與轉移

進一步通過轉錄組測序及Targetscan預測，推測DLG2為miR-6836關鍵靶基因，并通過RNA水平、蛋白水平檢測及雙熒光素酶報告實驗證實。機制上，miR-6836直接靶向DLG2，通過促進Yap1核轉位調控Hippo-Yap信號通路，而與Yap1互作的TEAD1是調控miR-6836表達的關鍵轉錄因子（圖4）。

 圖4 miR-6836通過靶向DLG2調控Yap1亞細胞定位

隨后，為了驗證miR-6836和DLG2之間的調控關系，通過在敲降miR-6836的基礎上敲降其靶基因DLG2進行表型實驗、及WB檢測下游分子表達水平，證實下調DLG2可回復miR-6836抑制介導的惡性表型抑制，逆轉miR-6836下調導致的促癌下游信號表達減少和抑瘤下游信號表達增加。證實miR-6836通過直接靶向DLG2促進EOC細胞的順鉑耐藥（圖5）。

 圖5 miR-6836通過抑制DLG2促進順鉑耐藥

此外，利用超速離心法純化EOC細胞分泌的EVs，外泌體攝取實驗證明低表達miR-6836的EOC細胞可以攝取高表達EOC細胞分泌的外泌體miR-6836。外源添加EVs處理后，檢測對EOC表型及下游信號通路的影響，結果表明外泌體miR-6836通過改變受體EOC細胞中的DLG2表達來傳遞順鉑耐藥性（圖6）。

 圖6 外泌體miR-6836通過胞間轉移誘導化療耐藥

最后，在動物模型中利用miR-6836拮抗劑與順鉑聯(lián)用治療卵巢癌，發(fā)現(xiàn)與miR-6836拮抗劑聯(lián)用可顯著提高順鉑的抗腫瘤效率（圖7）。

圖7 miR-6836拮抗劑與順鉑聯(lián)用治療提高體內對EOC的順鉑敏感性

綜上，該研究揭示了卵巢癌化療耐藥的新機制，并提示miR-6836可作為卵巢癌化療耐藥的潛在分子標志物及治療靶點，為卵巢癌化療耐藥的診斷和治療提供了新思路。

參考文獻：

Extracellular vesicles carrying miR-6836 derived from resistant tumor cells transfer cisplatin resistance of epithelial ovarian cancer via DLG2-YAP1 signaling pathway. Int J Biol Sci. 2023 Jun 12;19(10):3099-3114. doi: 10.7150/ijbs.83264.

文章來源于外泌體資訊網(wǎng)

https://www.exosomemed.com/14682.html