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糖尿病是我國患病人數(shù)最多的慢性病之一。國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，截至2021年，中國糖尿病患者人數(shù)達1.41億人，發(fā)病率高達12.8％，相當于每8個人里就有1名糖尿病患者。

糖尿病是一種常見的慢性代謝障礙疾病，而糖尿病傷口愈合更是一項極為復雜的生理過程，對于普通人來說，一個小傷口很快就可以痊愈，但對于糖尿病患者來說，造成的危害是超乎想象的。在中國，每年有超過300萬例糖尿病足潰瘍新病例，約28萬人因糖尿病足截肢。

（圖片來源于網(wǎng)絡）

糖尿病傷口愈合至今仍沒有非常理想的治療方案。糖尿病創(chuàng)面高糖微環(huán)境往往誘發(fā)晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的大量積累，并且高糖微環(huán)境還會導致細菌感染，從而導致糖尿病創(chuàng)面血管再生困難和創(chuàng)面愈合速度慢。因此，綜合去除 AGEs和抗菌藥物的策略對糖尿病慢性傷口愈合尤其重要，但也是一個巨大的挑戰(zhàn)，因為AGEs 不能通過降低血糖恢復到正常水平；同時，長期未愈合的傷口還會被多重耐藥細菌感染，這也是另一個棘手的問題。

2023年，來自美國印第安納大學醫(yī)學院的研究人員開發(fā)了一種方法，從人類慢性傷口液中分離和表征角質細胞源外泌體（HExoκ）并進行了特征表征，并且基于脂質指紋識別了源自糖尿病和非糖尿病慢性傷口患者的外泌體之間的明顯差異。本研究中對臨床樣本中特定細胞單個外泌體進行的嚴格納米級別的表征為理解主要的糖尿病并發(fā)癥提供了關鍵見解，這在臨床上得到了呈現(xiàn)，并為處理其他疾病過程的類似臨床研究鋪平了道路。相關內(nèi)容以“Nanoscopic and Functional Characterization of Keratinocyte-Originating Exosomes in the Wound Fluid of Non-Diabetic and Diabetic Chronic Wound Patient”為題發(fā)表于國際材料化學領域頂級學術期刊 Nano Today 上。

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研究團隊之前的工作表明，從愈合慢性傷口患者的傷口液中分離出的 EVs 在轉分化巨噬細胞（m?）成為愈合表型方面比非愈合糖尿病患者更有效。普遍認為，角質細胞在皮膚創(chuàng)傷愈合和炎癥中起著重要作用。新興的證據(jù)將外泌體定位為傷口微環(huán)境的主要功能組成部分。傷口炎癥的解決依賴于傷口部位角質細胞與 m? 之間通過外泌體基因轉移的成功相互作用?；谙惹暗难芯?，研究團隊在這里測試了這樣一個假設，即在糖尿病條件下，駐留的角質細胞與血液源性傷口 m? 之間的交流受到損害，導致傷口部位持續(xù)炎癥。然而，與小鼠研究不同，小鼠研究中可以使用遺傳方法分離特定細胞外泌體，而從人類傷口中分離高純度的角質細胞來源的外泌體更具挑戰(zhàn)性。此外，對不同大小的不同納米囊泡進行不適當分離技術的擔憂限制了在人類受試者中揭示特定機制的能力。

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在這項工作中，研究人員報告了一種從人類慢性傷口液中分離角質細胞來源的外泌體（hExoκ）的技術，這可能為糖尿病性傷口慢性化提供關鍵見解。研究人員發(fā)現(xiàn)了 hExoκ 在糖尿病患者傷口中的重要性。通過 LC-MS-MS 檢測 hExoκ 中的KRT14，并通過 Vesiclepedia 和 Exocarta 數(shù)據(jù)庫進行驗證，確定表面 KRT14作為 hExoκ 的可靠標記物。dSTORM 納米成像在人類慢性傷口液中確定了 KRT14陽性細胞外囊泡（EV+κ），其中23%源自外泌體。使用 KRT14 和tetraspanin 抗體的免疫磁兩步分離法成功地從15名非糖尿病和22名糖尿病患者的慢性傷口液中異質性的 EVs 池中分離出 hExoκ。分離的 hExoκ（Ø 75–150 nm）按照 EV-track 指南進行了表征。使用在線 CODI 平臺分析的 dSTORM 圖像，并通過 Nanometrix 進行獨立驗證，顯示 hExoκ 的 Ø 為80–145 nm。

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在糖尿病傷口液中，hExoκ 的豐度較低，與患者的 HbA1c 水平呈負相關。從糖尿病傷口液中分離的 hExoκ 顯示，小于200 bp的小 RNA 的豐度較低。拉曼光譜強調(diào)了非糖尿病和糖尿病 hExoκ 表面脂質的差異。對單核細胞來源的巨噬細胞（MDM）對 hExoκ 的攝取在糖尿病患者中較非糖尿病患者低。與來自非糖尿病患者的 hExoκ 不同，將糖尿病患者的 hExoκ 添加到 LPS 和 INFγ 極化的 MDM中導致 iNOS 和促炎趨化因子的持續(xù)表達，這些趨化因子已知能招募巨噬細胞。

這項工作首次深入探討了來自慢性傷口液的 hExoκ 的結構、組成和功能，為在糖尿病并發(fā)癥條件下，如慢性傷口愈合不良，研究外泌體功能障礙奠定了基礎。