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乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，由于影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展以及生存期的延長(zhǎng)，乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病率越來越高。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移主要是通過血道轉(zhuǎn)移發(fā)生，發(fā)生率大約在10%～15%，僅次于肺癌，在所有惡性腫瘤中居第二位。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移在三陰性或 HER2 陽(yáng)性這兩種亞型的乳腺癌中更常見，臨床上約有一半的 HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者將最終發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

(圖片來源于網(wǎng)絡(luò))

在癌癥的諸多挑戰(zhàn)中，腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移尤為致命。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生不僅增加了治療的復(fù)雜性，還極大地影響了患者的生存質(zhì)量。然而，腫瘤細(xì)胞如何適應(yīng)并利用大腦的獨(dú)特微環(huán)境以促進(jìn)其在腦內(nèi)的定植和生長(zhǎng)，這一過程的機(jī)制尚不完全清楚。

來自美國(guó)加州大學(xué)圣迭戈分校的 Shizhen Emily Wang 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，具有高腦轉(zhuǎn)移潛能的乳腺癌細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡攜帶高水平的 miR-199b-5p，在大腦微環(huán)境中使谷氨酸、谷氨酰胺和乳酸發(fā)生細(xì)胞外滯留，重新編程神經(jīng)細(xì)胞代謝為腦轉(zhuǎn)移提供能量。相關(guān)內(nèi)容以“Breast cancer cell-secreted miR-199b-5p hijacks neurometabolic coupling to promote brain metastasis”為題發(fā)表在國(guó)際知名綜合性學(xué)術(shù)期刊 Nature Communications 雜志上。

(圖片來源于網(wǎng)絡(luò))

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制和目前的治療，主要是放療和手術(shù)切除，對(duì)于靶向腦的 MBC 治療方法十分有限。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞來源的細(xì)胞外囊泡（EVs）和其他分泌因子的作用下，在腫瘤發(fā)生前/轉(zhuǎn)移階段適應(yīng)遠(yuǎn)端環(huán)境對(duì)于轉(zhuǎn)移的發(fā)展至關(guān)重要。與此同時(shí)，腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞通過分泌促癌、促血管生成或免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子或 EVs 等，已顯示出在促進(jìn)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤方面發(fā)揮著新興作用。EVs 的貨物，包括 miRNA，可以轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的細(xì)胞以調(diào)節(jié)細(xì)胞功能。循環(huán) miRNA 也已經(jīng)作為癌癥診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物出現(xiàn)。

在這項(xiàng)研究中研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞分泌的 miR-199b-5p 能夠特異性地靶向并下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中的溶質(zhì)載體轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SLC1A2/EAAT2、SLC38A2/SNAT2和SLC16A7/MCT2），這些蛋白負(fù)責(zé)在神經(jīng)細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸、谷氨酰胺和乳酸鹽。通過下調(diào)這些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，miR-199b-5p 導(dǎo)致這些代謝物在細(xì)胞外的積累，為腫瘤細(xì)胞提供了生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過比較腦轉(zhuǎn)移患者與非腦轉(zhuǎn)移患者的血清 miRNA 表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn) miR-199b-5p 在腦轉(zhuǎn)移患者中顯著升高。

（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)證明，來自具有腦趨向性的乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞外囊泡（EVs）中含有較高水平的 miR-199b-5p，這些 EVs 能夠被星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元攝取，并導(dǎo)致 EAAT2、SNAT2 和 MCT2 在這些細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元被用含有高 miR-199b-5p 的 EVs 預(yù)處理后，它們對(duì)谷氨酸、谷氨酰胺和乳酸鹽的攝取能力受到抑制。通過恢復(fù)這些 SLC 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，可以阻斷 miR-199b-5p 對(duì)代謝物質(zhì)攝取的影響。

（圖片來源于網(wǎng)絡(luò)）

這項(xiàng)突破性的研究不僅為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的機(jī)制提供了新的視角，更為未來的臨床治療帶來了希望的曙光。