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有一天，David Lyden仔細(xì)觀察鼠肺組織切片尋找癌癥跡象時注意到一些奇怪的紅色斑點(diǎn)。它們是如此之小，以至于Lyden首先想到的是電子顯微鏡下的病毒。但是實(shí)驗(yàn)動物患有容易擴(kuò)散到肺部的皮膚腫瘤，且皮膚腫瘤已被染成了紅色。Lyden最終的結(jié)論是，這些斑點(diǎn)是從皮膚腫瘤釋放的微小膜泡，這些微小囊泡傾向于擴(kuò)散到肺部，并充當(dāng)癌癥的先頭部隊(duì)。

這一10年前觀察到的現(xiàn)象使得Lyden的職業(yè)生涯朝著一個全新而有爭議的方向發(fā)展。作為紐約市威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院的醫(yī)生兼科學(xué)家的Lyden從此堅(jiān)信，原發(fā)腫瘤可通過釋放包含蛋白、RNA的膜泡到血液中對遠(yuǎn)端的組織產(chǎn)生影響。外泌體并不是一些人認(rèn)為的被動的垃圾袋，它可以幫助原發(fā)腫瘤扎根到其他器官并成功轉(zhuǎn)移，從而最終殺死90％的癌癥患者。

在一系列突破性論文中，他和他的同事們將培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞的外泌體注射到小鼠體內(nèi)，并觀察到了促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的驚人效果。他們的結(jié)論是外泌體傾向于擴(kuò)散到某些特定的器官，并改善特定器官的轉(zhuǎn)移前微環(huán)境使原發(fā)腫瘤細(xì)胞更易于在此生長。

Lyden的想法與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)移觀點(diǎn)背道而馳，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為是原發(fā)腫瘤脫落的細(xì)胞直接擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官并成長。“大多數(shù)癌癥生物學(xué)家認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞決定了轉(zhuǎn)移過程的每一個步驟，”Lyden說。但是Lyden認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞通過外泌體改變轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，在癌細(xì)胞到達(dá)之前為腫瘤的生長做準(zhǔn)備。

腫瘤轉(zhuǎn)移的兩種觀點(diǎn)：傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為，原發(fā)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液，少數(shù)細(xì)胞會擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官中，如肺等。這些細(xì)胞再生長成新的腫瘤。另一種觀點(diǎn)是，原發(fā)腫瘤釋放包含蛋白質(zhì)和RNA的微小膜泡——外泌體來幫助腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶扎根并招募骨髓細(xì)胞來協(xié)助。這種被外泌體改變的“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”將滋養(yǎng)后來到達(dá)的腫瘤細(xì)胞。

“腫瘤細(xì)胞幾乎是一個無辜的旁觀者。轉(zhuǎn)移灶的微環(huán)境在腫瘤細(xì)胞到達(dá)之前已被包含外泌體在內(nèi)的腫瘤分泌因子改變?yōu)檫m合腫瘤生長的狀態(tài)。”Lyden堅(jiān)持說。

如果Lyden是正確的，通過檢測血液中腫瘤外泌體可能會為癌癥轉(zhuǎn)移提供一個警告。他的工作也提示用藥物靶向這些囊泡可以阻止轉(zhuǎn)移性腫瘤的生長。

位于德克薩斯州休斯敦的MD安德森癌癥中心的另一位也研究囊泡的癌癥生物學(xué)家Raghu Kalluri說，Lyden的想法“非常有趣”。但在他看來，“這仍然是一個開放的領(lǐng)域。關(guān)于外泌體和腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系尚未被完全證明”——距離人類疾病和治療的相關(guān)性還差得很遠(yuǎn)。事實(shí)上，一些生物學(xué)家說Lyden得出的結(jié)論超出了他的數(shù)據(jù)支持范圍。他們質(zhì)疑Lyden的一些理由包括，給小鼠注射從培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞分離的大量外泌體可能無法完全反映在活體動物中的情況。

一個Lyden合作者說，受到懷疑也很正常。Lyden的提議“是令人難以置信的，”在加州伯克利的勞倫斯伯克利國家實(shí)驗(yàn)室的癌癥生物學(xué)家Mina Bissell說。“當(dāng)有人勇敢地提出與大眾完全不一樣的觀點(diǎn)時，別人就開始感到不適了”她說。“人們會開始打壓它。”

被稱作外泌體的膜泡從腫瘤細(xì)胞釋放并幫助腫瘤轉(zhuǎn)移至其他器官

批評者們對此有著幾個關(guān)注點(diǎn)。Lyden注射的是培養(yǎng)細(xì)胞來源的外泌體是受質(zhì)疑的關(guān)鍵點(diǎn)之一。一些人還質(zhì)疑他關(guān)于某些蛋白質(zhì)幫助外泌體為腫瘤轉(zhuǎn)移奠定基礎(chǔ)的證據(jù)。例如，Lyden的研究小組使用了shRNA來阻斷腫瘤細(xì)胞的特定基因，以遏制他們的外泌體釋放，并限制MIF和整合素的產(chǎn)生。但來自出版論文的討論網(wǎng)站PubPeer的匿名評論者抱怨說，Lyden的研究人員并沒有排除這些的shRNA的“脫靶”效應(yīng)，這可能扭曲實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

Kalluri等人還質(zhì)疑他關(guān)于外泌體整合素作為腫瘤轉(zhuǎn)移郵政編碼的理論。他們指出，轉(zhuǎn)移到不同器官的細(xì)胞系來源的外泌體具有相同的整合素，所以目前還不清楚蛋白質(zhì)是如何幫助外泌體靶向特定的器官的。

Lyden回應(yīng)說，他的團(tuán)隊(duì)做了“多重測試”來驗(yàn)證他們的shRNA實(shí)驗(yàn)。例如，當(dāng)他們用肽阻斷整合素的結(jié)合時觀察到了同樣的效果。至于整合素的作用，Lyden說，批評者遺漏了一個關(guān)鍵點(diǎn)：這并不僅僅是整合素的存在與否，整合素的數(shù)量也很重要。

其他研究組的最近工作支持Lyden觀點(diǎn)的某些部分。去年5月在Cell雜志發(fā)表的論文首次在小鼠活體內(nèi)檢測到了原發(fā)腫瘤產(chǎn)生的外泌體。荷蘭Utrecht的 Hubrecht研究所的癌癥生物學(xué)家和影像專家Jacco van Rheenen發(fā)現(xiàn)，從高度轉(zhuǎn)移性腫瘤來源的外泌體可以使遠(yuǎn)處器官低轉(zhuǎn)移性細(xì)胞更具侵略性。“這與Lyden的工作非常一致，” Rheenen說。但他指出，他的實(shí)驗(yàn)并不說明外泌體是否發(fā)揮像Lyden工作表明的那樣在原發(fā)腫瘤細(xì)胞到達(dá)轉(zhuǎn)移部位之前改變轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境的作用。

更多的驗(yàn)證，或更多的問題，將很快作為腫瘤生物學(xué)的重復(fù)計(jì)劃（Reproducibility Project）的一部分被呈現(xiàn)出來（這是一個非營利性組織，主要工作就是重復(fù)癌癥領(lǐng)域每年最高影響力的50篇論文的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)）。Lyden 2012年Nature Medicine的論文是其中之一，重復(fù)結(jié)果可能會在今年晚些時候出來。

盡管Lyden聲稱自己的動物實(shí)驗(yàn)站得住腳，有些人還是不相信外泌體在塑造轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的作用與腫瘤患者有多大的相關(guān)性。“動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床還是有差別的。”位于紐約市的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的一個腫瘤轉(zhuǎn)移方面研究員Joan Massagué說。他解釋說，等到大多數(shù)患者的腫瘤被發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤被移除后，少數(shù)轉(zhuǎn)移的細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散并停留在其他器官了，在那里它們可以潛伏多年才被喚醒并生長。在這種情況下，Massagué爭辯道，原發(fā)腫瘤已經(jīng)不存在了，其外泌體會產(chǎn)生什么作用。

但是Lyden堅(jiān)持認(rèn)為，轉(zhuǎn)移性腫瘤產(chǎn)生的外泌體對腫瘤擴(kuò)散十分重要。“如果你能抑制外泌體的作用，癌癥的發(fā)展將會被抑制，腫瘤患者的壽命將會延長很長一段時間。”如果得到成功應(yīng)用，那些他十年前看到的小紅點(diǎn)就是一個希望信號或者警告。

David Lyden, Weill Cornell Medicine

“Tumor cells are pretty much an innocent bystander. They go to organs where premetastatic niches are already established.”

參考文獻(xiàn)：

Kaiser, J. (2016). "Malignant messengers." Science 352(6282): 164-166.

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文章來源于外泌體資訊網(wǎng) https://www.exosomemed.com/1113.html