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示意圖：PRNP缺失的細胞抑制外泌體分泌

   PRNP（prion protein,朊病毒蛋白）是一種錨定在細胞膜上的糖蛋白。PRNP到其異常形式（PrPSc）的轉(zhuǎn)變與朊病毒的產(chǎn)生相關(guān)聯(lián)，這種感染性因子會導(dǎo)致傳染性海綿狀腦病。PrPSc在神經(jīng)變性中的機制以及傳染性海綿狀腦病和PRNP在神經(jīng)系統(tǒng)中的生理功能已經(jīng)在很大程度上為研究者們熟知。 PRNP在細胞內(nèi)的功能歸因于它的相互作用的一組蛋白復(fù)合物，如LAMA1/laminin-1-GRM/代謝型谷氨酸受體和STIP1（stress-induced phosphoprotein 1，應(yīng)激誘導(dǎo)磷蛋白1)-CHRNA7/煙堿乙酰膽堿受體。一些PRNP相互作用發(fā)生在脂質(zhì)筏微區(qū)上，如包括NCAM（neural cell adhesion molecule，神經(jīng)細胞粘附分子）和CAV1/caveolin-1，其會耦合PRNP到酪氨酸激酶FYN（Fyn原癌基因）上。這些復(fù)合物可以調(diào)節(jié)神經(jīng)保護作用以避免細胞及全身損傷，參與細胞信號通路、促進軸突形成、調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性、興奮、記憶的形成、以及介導(dǎo)突觸小泡的傳輸。

   PRNP在神經(jīng)細胞中大量表達，但也可以在非神經(jīng)元細胞中觀察到。在星形膠質(zhì)細胞，PRNP通過PRKA/蛋白激酶A和MAPK1/ERK2-MAPK3/ERK1途徑調(diào)節(jié)的生存和分化。一些研究已經(jīng)闡明了PRNP在神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞通信的作用。例如，星形膠質(zhì)細胞攝取谷氨酸依賴于PRNP的表達，可能會影響神經(jīng)細胞的生存。在星形膠質(zhì)細胞的條件培養(yǎng)基中，STIP1在具有外泌體典型標記物的MVB衍生的囊泡（extracellular vesicles ，EVs）中已被發(fā)現(xiàn)。含STIP1是外泌體負責PRNP依賴的神經(jīng)元生存。相應(yīng)地，膠質(zhì)母細胞瘤，由星形細胞前體衍生的腫瘤，還會分泌STIP1并在細胞表面與PRNP相互作用從而調(diào)節(jié)這些腫瘤細胞體內(nèi)和體外的增殖。值得注意的是，相比于來自野生型星形膠質(zhì)細胞獲得的培養(yǎng)基，PRNP缺失的星形膠質(zhì)細胞的條件培養(yǎng)基會促進神經(jīng)元存活的減少。盡管如此，分泌型PRNP的作用，特別是那些聚集在外泌體中的PRNP，仍然不為大眾所知。

   9月14日，來自巴西癌基因組學(xué)研究所（National Institute for Oncogenomics）的研究人員在Autophagy雜志（IF=9.108）上發(fā)表了一篇題為“PRNP/prion protein regulates the secretion of exosomes modulating CAV1/caveolin-1-suppressed autophagy”的文章。研究人員發(fā)現(xiàn)，從PRNP缺失的小鼠星形膠質(zhì)細胞和成纖維細胞的原代培養(yǎng)物分泌的外泌體水平要比野生型細胞的低。此外，PRNP缺失的星形膠質(zhì)細胞表現(xiàn)出MVB的形成的減少和自噬體形成的增加。在細胞膜上重組PRNP的表達，恢復(fù)了PRNP缺失的星形細胞外泌體的分泌，而且在這些細胞中通過敲除BECN1抑制巨自噬/自噬過程也可以重新恢復(fù)外泌體釋放。此外，PRNP的八肽重復(fù)結(jié)構(gòu)域非常重要的，可促進外泌體分泌，并減少CAV1依賴的ATG12-ATG5胞質(zhì)復(fù)合物的形成（其過程會促進自噬體形成）。相應(yīng)地，在脂筏區(qū)域，而不是在胞漿中發(fā)現(xiàn)PRNP缺失的細胞里CAV1的水平更高?？偟膩碚f，這些研究結(jié)果表明，PRNP促進CAV1抑制的自噬過程以保護MVB不被吞噬，從而有利于外泌體的分泌。

   圖：PRNP的表達與外泌體的分泌呈現(xiàn)正相關(guān)。

   參考文獻：Dias MV, Teixeira BL, Rodrigues BR, Sinigaglia-Coimbra R, Porto-Carreiro I, Roffé M, Hajj GN, Martins VR. PRNP/prion protein regulates the secretion of exosomes modulating CAV1/caveolin-1-suppressed autophagy. Autophagy. 2016 Sep 14:0. [Epub ahead of print]

   文章來源于外泌體之家

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