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細(xì)胞外囊泡（EVs）由所有活細(xì)胞分泌，存在于許多體液中，發(fā)揮著許多生理和病理功能。由于其安全性和固有的生物活性，EV已成為多功能治療劑、生物標(biāo)志物和潛在的藥物載體。盡管人們對EV的興趣日益濃厚，但目前該領(lǐng)域的進(jìn)展在一定程度上受到相對低效的EV分離技術(shù)的限制。來自瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種“一體化”的電化學(xué)控制裝置，用于EV的捕獲、裝載和釋放，利用該裝置從健康小鼠和糖尿病小鼠的皮膚傷口中成功分離了EV，并證明其在核酸藥物遞送中的潛在應(yīng)用。相關(guān)內(nèi)容以“Ultra-fast And Controlled Capturing, Loading, And Release of Extracellular Vesicles by A Portable Microstructured Electrochemical Fluidic Device”為題于7月15日在線發(fā)表在國際先進(jìn)材料化學(xué)期刊Advanced Materials雜志上。

細(xì)胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）是一種自然產(chǎn)生的囊泡，由所有細(xì)胞類型分泌，存在于許多體液中，包括血漿、尿液、唾液、淋巴液、母乳和組織培養(yǎng)上清。根據(jù)國際細(xì)胞外囊泡學(xué)會（International Society for Extracellular Vesicles，ISEV）的定義，EVs是指一種大小在30至1000 nm以上的異質(zhì)粒子群，包括外泌體、微囊泡和凋亡小體。與質(zhì)膜類似，EV的膜由磷脂雙分子層組成，富含CD9和CD63等四次跨膜蛋白。EV通過向受體細(xì)胞傳遞核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和小分子，積極參與細(xì)胞間通訊。除了細(xì)胞信號傳導(dǎo)外，EV還參與多種生物過程，如免疫刺激、發(fā)育調(diào)節(jié)和能量代謝控制。因此，EV被研究為生物再生劑和細(xì)胞治療的潛在替代品。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）臨床試驗(yàn)網(wǎng)站注冊了至少120項(xiàng)涉及EV的臨床試驗(yàn)，其中23項(xiàng)已經(jīng)完成。此外，EVs還參與了許多病理過程，如糖尿病、神經(jīng)變性疾病和癌癥，部分機(jī)制是通過“傳播”病理性信使而導(dǎo)致疾病發(fā)展。因此，EV正在成為有前景的生物標(biāo)志物?；贓V的液體活檢檢測已經(jīng)開始了商業(yè)化。然而，盡管人們對開發(fā)用于治療和診斷的EV越來越感興趣，但低效率的EV分離技術(shù)在一定程度上阻礙了這一領(lǐng)域的進(jìn)展。EV分離過程的主要障礙通常是它們在來源生物流體中的低豐度。此外，EV的異質(zhì)性進(jìn)一步復(fù)雜化了它們的純化流程。常見的EV分離方法，如離心、過濾和粒徑排阻色譜，涉及多個(gè)耗時(shí)的步驟，缺乏選擇性，可能保留雜質(zhì)，并且需要專門的實(shí)驗(yàn)室設(shè)備。排除體積的聚合物可以沉淀EV，然而，該方法也會濃縮污染物質(zhì)導(dǎo)致EV純度不足。更有選擇性的分離方法是基于EV與特定抗體的高親和力結(jié)合來捕獲EV。例如，一些商業(yè)試劑盒依賴于涂有針對常見EVs表面分子的抗體的磁珠。另一種方法采用基于紙基抗體修飾平臺。盡管這些方法具有高特異性，但它們的容量較低，這限制了它們的產(chǎn)率。商業(yè)上可用的親和柱可以覆蓋針對EV表面分子的抗體，以提高產(chǎn)量。然而，這種方法仍然需要較長的準(zhǔn)備時(shí)間和緩沖區(qū)交換。近年來，基于微流體的技術(shù)已經(jīng)成為快速和低成本的EV分離替代方案。此前發(fā)表的研究已經(jīng)設(shè)計(jì)了一個(gè)人字形芯片來增加EV與抗體的相互作用，抗體被涂覆在微流控通道表面。動態(tài)微流控策略利用了EV在外力作用下的獨(dú)特運(yùn)動，例如電壓。這些裝置可以與過濾或免疫親和捕獲相結(jié)合。然而，EV遷移所需的高電壓和生理液體的電荷篩選效應(yīng)限制了通道的大小，從而限制了輸出。另一種方法是設(shè)計(jì)一種聲流平臺來直接從血液中分離EV，然而，這種方法的體積很小，并且需要光刻機(jī)和潔凈室設(shè)施來制造?？傊M管最近微流體和其他新興技術(shù)（如基于親和力的平臺）提供了改進(jìn)，但目前可用的設(shè)備存在局限性，例如樣品處理能力低，適用性窄，與下游治療應(yīng)用的集成有限。為了克服從天然生理流體中分離EV的各種挑戰(zhàn)，研究人員設(shè)計(jì)了一種最先進(jìn)的電化學(xué)控制捕獲和釋放流體裝置。這項(xiàng)工作描述了一種電化學(xué)控制的“一體化”設(shè)備，可以捕獲、裝載和釋放EV。該裝置由限制在抗體涂層微結(jié)構(gòu)電極內(nèi)的流體通道組成，能從尿液和血清等多種生物體液中快速分離出高純度的EV。EV通過親和相互作用固定在裝置上，并通過施加電壓可控地釋放。與傳統(tǒng)的EV分離方法相比，特別是與其他基于免疫親和、電化學(xué)和微流體的設(shè)備相比，所開發(fā)的設(shè)備可以在更短的時(shí)間內(nèi)以低成本和高純度處理更大樣本量的各種生理液體。微流控通道壁由纖維材料組成，可增加功能化的活性表面積，同時(shí)實(shí)現(xiàn)更快的流速以獲得最佳產(chǎn)量。樣品處理、試劑混合、分離和檢測流程都被簡化了。研究人員利用該裝置，從健康小鼠和糖尿病小鼠的各種生物體液以及受傷皮膚組織中提取EV，揭示了兩種小鼠之間蛋白質(zhì)組成的差異。研究發(fā)現(xiàn)，與健康小鼠相比，來自糖尿病小鼠傷口愈合的EV富含線粒體蛋白。最后，研究證明了該裝置可以用于純化裝載核酸的EV，并去除多余的和潛在有毒的轉(zhuǎn)染劑。該設(shè)備提供了一種“一體化”的芯片實(shí)驗(yàn)室方法，能夠以簡單有效的方式直接從生物流體中分離EV，同時(shí)還可以進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)操作。

參考文獻(xiàn)：Ultra-fast And Controlled Capturing, Loading, And Release of Extracellular Vesicles by A Portable Microstructured Electrochemical Fluidic Device. Adv Mater. 2023 Jul 15:e2212000.

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