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卵巢癌發(fā)病率居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤第3位，死亡率居?jì)D科惡性腫瘤之首。卵巢癌組織學(xué)類型多樣，超過90％的卵巢惡性腫瘤為上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer, EOC）。由于早期沒有典型癥狀，缺乏高效的篩查手段，早期診斷困難，約75%的患者就診時(shí)處于晚期，多數(shù)已存在腫瘤的廣泛擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。化療耐藥是晚期卵巢癌患者預(yù)后不良的主要因素。腫瘤干細(xì)胞與化療耐藥密切相關(guān)。耐藥性腫瘤細(xì)胞可通過分泌胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）攜帶蛋白質(zhì)、核酸等傳遞腫瘤抗藥性給受體細(xì)胞，使敏感性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院宋詠梅教授、孫力教授團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)在耐藥EOC細(xì)胞分泌EVs，通過胞間遞送miR-6836將耐藥性傳遞給敏感的EOC細(xì)胞。相關(guān)研究成果以“Extracellular vesicles carrying miR-6836 derived from resistant tumor cells transfer cisplatin resistance of epithelial ovarian cancer via DLG2-YAP1 signaling pathway”為題在International Journal of Biological Sciences雜志上發(fā)表（DOI：10.7150/ijbs.83264）。

該研究利用miRNA芯片和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序篩選到在EOC化療耐藥患者組織中高表達(dá)、且與干性相關(guān)的miRNA：miR-6836。通過臨床隊(duì)列中收集的EOC患者組織及血液樣本，驗(yàn)證了miR-6836在耐藥EOC患者組織及EOC患者血中高表達(dá)。在體外通過腫瘤干細(xì)胞成球模型，明確miR-6836具有促進(jìn)EOC細(xì)胞干性的能力（圖1）。

圖1 miR-6836與CSC的干性及EOC患者的化療耐藥相關(guān)

其次，在功能上，發(fā)現(xiàn)miR-6836在體外促進(jìn)EOC細(xì)胞順鉑耐藥、增殖、克隆形成以及侵襲遷移等惡性表型（圖2）；通過干性致瘤、皮下成瘤、腹腔注射等小鼠模型，證實(shí)miR-6836可在體內(nèi)促進(jìn)EOC細(xì)胞干性、增殖及腹腔轉(zhuǎn)移（圖3）。

 圖2 miR-6836在體外誘導(dǎo)EOC細(xì)胞順鉑耐藥

 圖3 miR-6836在體內(nèi)誘導(dǎo)EOC細(xì)胞的干性、增殖與轉(zhuǎn)移

進(jìn)一步通過轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及Targetscan預(yù)測(cè)，推測(cè)DLG2為miR-6836關(guān)鍵靶基因，并通過RNA水平、蛋白水平檢測(cè)及雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)證實(shí)。機(jī)制上，miR-6836直接靶向DLG2，通過促進(jìn)Yap1核轉(zhuǎn)位調(diào)控Hippo-Yap信號(hào)通路，而與Yap1互作的TEAD1是調(diào)控miR-6836表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（圖4）。

 圖4 miR-6836通過靶向DLG2調(diào)控Yap1亞細(xì)胞定位

隨后，為了驗(yàn)證miR-6836和DLG2之間的調(diào)控關(guān)系，通過在敲降miR-6836的基礎(chǔ)上敲降其靶基因DLG2進(jìn)行表型實(shí)驗(yàn)、及WB檢測(cè)下游分子表達(dá)水平，證實(shí)下調(diào)DLG2可回復(fù)miR-6836抑制介導(dǎo)的惡性表型抑制，逆轉(zhuǎn)miR-6836下調(diào)導(dǎo)致的促癌下游信號(hào)表達(dá)減少和抑瘤下游信號(hào)表達(dá)增加。證實(shí)miR-6836通過直接靶向DLG2促進(jìn)EOC細(xì)胞的順鉑耐藥（圖5）。

 圖5 miR-6836通過抑制DLG2促進(jìn)順鉑耐藥

此外，利用超速離心法純化EOC細(xì)胞分泌的EVs，外泌體攝取實(shí)驗(yàn)證明低表達(dá)miR-6836的EOC細(xì)胞可以攝取高表達(dá)EOC細(xì)胞分泌的外泌體miR-6836。外源添加EVs處理后，檢測(cè)對(duì)EOC表型及下游信號(hào)通路的影響，結(jié)果表明外泌體miR-6836通過改變受體EOC細(xì)胞中的DLG2表達(dá)來傳遞順鉑耐藥性（圖6）。

 圖6 外泌體miR-6836通過胞間轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)化療耐藥

最后，在動(dòng)物模型中利用miR-6836拮抗劑與順鉑聯(lián)用治療卵巢癌，發(fā)現(xiàn)與miR-6836拮抗劑聯(lián)用可顯著提高順鉑的抗腫瘤效率（圖7）。

圖7 miR-6836拮抗劑與順鉑聯(lián)用治療提高體內(nèi)對(duì)EOC的順鉑敏感性

綜上，該研究揭示了卵巢癌化療耐藥的新機(jī)制，并提示miR-6836可作為卵巢癌化療耐藥的潛在分子標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)，為卵巢癌化療耐藥的診斷和治療提供了新思路。

參考文獻(xiàn)：

Extracellular vesicles carrying miR-6836 derived from resistant tumor cells transfer cisplatin resistance of epithelial ovarian cancer via DLG2-YAP1 signaling pathway. Int J Biol Sci. 2023 Jun 12;19(10):3099-3114. doi: 10.7150/ijbs.83264.

文章來源于外泌體資訊網(wǎng)

https://www.exosomemed.com/14682.html